A Parkinson-kór 200 éve: remegő bénulástól a parkinsonizmusig

2017-ben volt a Parkinson-kór leírásának 200. évfordulója. Az azóta eltelt időben számos előrelépés történt a betegség megértésével és kezelésével kapcsolatban, a következőkben ezeket tekintjük át nagyvonalakban.

A Parkinson-kór nagyjából 7 millió embert érint világszerte, az egyik leggyakoribb neurodegeneratív betegség. A tünetek általában 50 éves kor felett jelentkeznek és a beteg állapota ezután fokozatosan romlik. A legjellemzőbb tünetek a mozgatórendszert érintik: remegés, merevség, meglassultság és a sajátos járás. Ezek mellett emlékezeti, érzelmi, alvási és motivációs problémák is kialakulhatnak. A Parkinson-kórra jellemző tünetek leírása már az ókori egyiptomi, indiai és görög írásos emlékekben is felbukkan, azonban James Parkinson volt az első, aki felfedezte a kapcsolatot ezek között és klinikai szindrómaként kezelte a betegséget.

A remegő bénulás

James Parkinson több mint 30 év praktizálás után 1817-ben publikálta az Egy tanulmány a remegő bénulásról című művét, ami miatt neve máig fennmaradt. A tanulmányban hat beteg tüneteit írta le, akik véleménye szerint mind az általa remegő bénulásnak nevezett betegségben szenvedtek. A betegekre jellemző volt a nyugalmi remegés, ami az adott testrész mozgásától függetlenül állandóan jelen van. Emellett az izmok gyengeségét, a felső test előredőlését és az úgynevezett fesztináló járást jelölte meg fő tünetekként. A fesztináló járás egyre gyorsuló, apró léptekből áll, amihez gyakran a lábak merevsége társul. A betegek közül hármat vizsgált meg, a másik hármat London utcáin sétálva figyelte meg és ötükről sikerült kiderítenie, hogy a tüneteik 50 éves kor felett jelentkeztek. Úgy gondolta, hogy az érzékeket és az intellektust nem érinti a betegség, viszont az alvás és az emésztés zavarait feljegyezte. Az írás nemzetközi elismerést hozott számára és több fontos korabeli neurológiai tankönyv is hivatkozta.

A tünetegyüttest először William Sanders, egy skót patológus nevezte Parkinson-kórnak. 1865-ben publikált egy tanulmányt egy 35 éves betegről, akinél nyugalmi remegés és izomgyengeség jelentkezett. Sanders azt javasolta, hogy Parkinson-kór néven különítsék el a betegség gyakoribb időskori formáját a fiatal betegnél leírt, korábban megjelenő, előredőléssel és fesztinációval nem járó remegő bénulástól. Később rávilágított, hogy nem izomgyengeség, hanem a mozdulatok lassultsága jellemző a remegő bénulás különböző formáira, illetve arra is felhívta a figyelmet, hogy a Parkinson-kór késői stádiumaiban az értelem is súlyosan sérülhet.

A klasszikus neurológia eredményei

A XIX. század második felében a párizsi Salpêtrière kórház a neurológia fellegvárává vált a nagy hírű Jean-Martin Charcot iskolateremtő tevékenységének köszönhetően. Az 1860-as évek elején Charcot és tanítványai több írást is publikáltak a remegő bénulásról és hamarosan Parkinson nevével utaltak a betegségre, ami befolyásuk révén megvetette lábát a nyugati orvostudományban. Négy fő tünetet emeltek ki: remegés, meglassultság, merevség és instabil testtartás. Azt is megjegyezték, hogy az érzelemmentes arckifejezés, monoton beszéd és az értelmi képességek leromlása is jelentkezhet a betegeknél. A betegség kialakulásának okait a nyirkos és hűvös helyeken töltött hosszú időnek, illetve az érzelmi vagy fizikai sokknak tulajdonították. A Parkinson-kórt neurózisként kezelték, ami a korabeli francia neurológia szerint olyan idegrendszeri megbetegedés, ami nem jár jellegzetes anatómiai elváltozással.

Ezt az elképzelést azonban hamarosan Charcot két tanítványa, Blocq és Marinescu, változtatta meg gyökeresen. 1893-ban leírtak egy beteget, akinél csak a test bal oldalán jelentkezett a Parkinson-kóros páciensekéhez hasonlatos nyugalmi remegés. A boncolás után a középagy jobb felén a substantia nigrában találtak egy mogyoró méretű elváltozást, amit egyébként a tuberkolózis kórokozója hozott létre. Mások is leírtak hasonló megfigyeléseket és egy újabb Charcot-tanítvány, a mozgászavarokkal foglalkozó Edouard Brissaud, vetette fel 1894-ben, hogy a substantia nigra sérülése okozhatja a Parkinson-kór tüneteit. Friedrich Lewy 1912-ben Parkinson-kóros betegek agyszeleteinek mikroszkópos vizsgálata során fedezett fel elváltozásokat az idegsejtek sejttestében, az agy több területén. Ezeket 1919-ben az üzbég származású Konstantin Trétiakoff nevezte el Lewy-testeknek. Trétiakoff szintén agyszeletek mikroszkópos vizsgálatával fedezte fel, hogy a substantia nigra pigmentált sejtjeinek száma nagymértékben csökkent Parkinson-kóros betegeknél, illetve a fennmaradó sejtek nagyrészének sejttestjeiben Lewy-testeket is talált. Ő volt az első, aki megfigyelte a substantia nigra degenerációját Parkinson-kórban és arra a következtetésre jutott, hogy a remegés és a merevség ennek az elváltozásnak köszönhetők.

subsn.png
A középagy elhelyezkedése az agyban (alulnézet balra) és a substantia nigra megjelenése egészséges (felül) és Parkinson-kóros (alul) személyeknél (Forrás: wikiwand.com)

Előrelépések a XX. században

A XX. század hajnalán William Gowers, egy brit neurológus észrevette, hogy a Parkinson-kór előfordulása egyes családokban kifejezetten gyakori és ebből arra következtetett, hogy a betegség örökletes. Hamarosan azonban a környezeti hatások szerepe is felvetődött, egy rejtélyes járvány nyomán. 1915 és 1926 között az egész világon elterjedt az encephalitis lethargica, ami általában magas lázzal, fej- és torokfájással, lassult fizikai és mentális válaszkészséggel, letargiával és inszomniával járt. A román neurológus és pszichiáter, Constantin von Economo elkülönítette az encephalitis lethargica három fő típusát. Ezek közül az egyik kísértetiesen hasonlított az idült Parkinson-kórhoz és von Economo parkinsonizmusnak nevezte el a típus krónikus formáját. Nemsokára az is kiderült, hogy az encephalitis lethargica-ból lábadozó betegeknél is a Parkinson-kór jellegzetes tünetei jelentkeznek és ezt a szindrómát posztencephalitikus parkinsonizmusnak nevezték. A járvány a Parkinson-kórhoz hasonló állapotot idézett elő emberek ezreinél és ezért nem tűnt elrugaszkodott gondolatnak, hogy valamilyen kórokozó vagy méreg állhat a hátterében.

stereotacticf
A sztereotaxiás célzókészülék (Forrás: parkinsonshumor.blogspot.hu)

Időközben fontos előrelépés történt a Parkinson-kór kezelésében. Charcot óta a nadragulyából nyerhető anyagokkal kezelték a betegeket, ami kismértékben javított a remegésen. A XX. század elején azonban fejlődésnek indult az idegsebészet és a Parkinson-kórt is megpróbálták műtéti úton gyógyítani. A sebészek eleinte a gerincvelőt célozták, ám ezzel általában többet ártottak, mint használtak. 1940 környékén kezdték el a bazális ganglionokat célozni, ami javított a betegek állapotán, azonban a beavatkozás gyakran halált okozott. A bazális ganglionok a nagyagyhoz tartozó kéreg alatti idegsejtcsoportok, közéjük tartozik a substantia nigra is. Néhány év múlva kifejlesztették a sztereotaxiás célzókészüléket, így nagy pontossággal és kis járulékos károkozással tudták végrehajtani a műtéteket, ezért jelentősen lecsökkent a fatális beavatkozások száma. Rövidesen egy szerencsés véletlen révén kiderült, hogy a talamusz sértése teljesen megszűnteti a remegést, így ez a struktúra vált a műtétek célpontjává. Nemsokára azonban a molekuláris biológia és a gyógyszerészet áttörései teljesen új irányt adtak a Parkinson-kór kezelésének.

Az 1950-es években felfedezték, hogy a dopamin ingerületátvivőként van jelen az agyban, többek között a bazális ganglionok, de főleg a substantia nigra területén. Az ingerületátvivők az idegsejtek egymás közti kommunikációját teszik lehetővé, az egyik idegsejten létrejött ingerületet adják át a másiknak. A dopamin kibocsájtásának gátlása patkányoknál és nyulaknál jelentősen lecsökkenti a normális mozgásmennyiséget, ezért a dopamint a mozgatóműködések szabályozójának gondolták. Ismert volt a dopamin előanyaga, az L-DOPA, aminek beadása helyreállította az állatok normális viselkedését. Hamarosan a posztencefalitikus parkinsonizmus és a Parkinson-kór esetén is kimutatták a dopamin mennyiségének súlyos lecsökkenését az agyban, a következő lépés pedig a betegek L-DOPA-val történő kezelése volt. A gyógyszer nagyon hatásosnak bizonyult, azonban hamarosan fény derült a súlyos mellékhatásaira is.

Modern elképzelések a Parkinson-kórról

A 80-as évek elején néhány droghasználó szerencsétlensége eredményezett egy izgalmas felfedezést, ami új irányba terelte a Parkinson-kór okainak kutatását. Az érintettek egy bizonyos szintetikus ópioidot használtak, aminek az elkészítésekor nagyobb mennyiségben egy idegméreg is keletkezik. A használóknál kb. 1 hónapos drogfogyasztás után a parkinsonizmus tünetei jelentkeztek. A vegyület hatásának tanulmányozása feltárta, hogy a dopamint termelő sejtekben átalakul és a mitokondriumok működését gátolja, ami sejtpusztulást okoz. A mitokondriumok normális működésének fenntartása központi fontosságú a sejtek életében, hiszen az életfolyamatokhoz szükséges energiát a mitokondriumok állítják elő. Felmerült tehát, hogy a Parkinson-kór hátterében is a mitokondriumok működésének rendellenessége állhat és hamarosan találtak is erre utaló jeleket. Az valószínűtlennek tűnt, hogy a Parkinson-kórt is mérgezés okozná, azonban a mitokondrium működéséhez szükséges gének mutációit sokan elképzelhető oknak tarották, viszont bizonyítékot nem találtak erre.

A Parkinson-kór idegrendszeri hátterének mélyebb megismerését a molekuláris biológiai és farmakológiai ismeretek bővülésével létrehozott állatmodellek tették lehetővé. Ezek a Parkinson-kór jellemző tüneteit produkálták és tanulmányozásuk eredményeképp a 90-es évekre megjelent a bazális ganglionok közvetlen/közvetett útvonal modellje, amiben a substantia nigra és a talamusz is központi szerephez jutnak. Ennek lényege, hogy a közvetlen útvonal sejtjeinek aktiválódása révén indul el és viteleződik ki egy-egy mozdulat, míg a közvetett útvonal a mozgás leállítását végzi és fokozottan aktív lesz a substantia nigra sérülésének hatására. Ezen eredmények kapcsán egy új terápiás módszer, a mélyagyi stimuláció is napvilágot látott. Ennek lényege, hogy elektródákat ültetnek a beteg agyának megfelelő részeibe, amik bekapcsolva feltehetőleg a közvetett útvonal aktivitás fokozódását ellensúlyozzák. A beavatkozás az esetek nagy részében a tünetek jelentős javulását eredményezi, azonban nem teljesen kockázatmentes és nem eredményez gyógyulást.

Parkinson-kór és parkinsonizmus napjainkban

A legújabb eredmények arra utalnak, hogy a sejtek önnfenntartó folyamatainak elégtelensége okozhatja az idegsejtek pusztulását a Parkinson-kórban. A 90-es évek végén kiderült, hogy a Lewy-testeket az alfa-szinuklein nevű fehérje rosszul feltekeredett formája alkotja és a fehérje génjének különböző mutációi számos betegre jellemzők. A mitokondriumok müködését érintő mutációt továbbra sem mutattak ki Parkinson-kóros betegeknél, viszont az elhasznált mitokondriumok eltávolítását végző fehérjék génmutációit igen. A rosszul feltekeredett fehérjék és a működésük során elhasználódott mitokondriumok eltávolítása rendkívül fontos, hiszen fizikailag akadályozzák a sejtben zajló folyamatok lezajlását. Mindezek alapján lehetségesnek tűnik, hogy a dopaminerg idegsejtek időskori pusztulását a felhalmozódó működésképtelen fehérjék és mitokondriumok okozzák és mivel az eltakarításukban is számos fehérje vesz részt, ezért sokféle mutáció eredményezhet Parkinson-kórt. Egy másik újkeletű elképzelés szerint a központi idegrendszer gyulladása a Parkinson-kór esetén nem csak az idegsejtpusztulás kísérőjelensége, hanem autoimmun-folyamat eredménye és a sejtpusztulás okozója. Megint mások a Lewy-testeket tartalmazó idegsejtek jellegzetes térbeli mintázatára és más eredményekre alapozva azt állítják, hogy a hibásan feltekeredett alfa-szinuklein sejtről-sejtre haladva károsítja azok működését. A legújabb kutatások pedig a belekben élő mikróbák közösségének változásait írták le a betegeknél.

A Parkinson-kór folyamatainak teljes megértése tehát még várat magára, azonban néhány fontos tényt kiemelhetünk a 200 éves kutatás eredményei közül. Először is, a Parkinson-kórra jellemző tünetek több, mint 30 különböző patológiás állapotban is megjelenhetnek. Ezért a négy fő tünet (remegés, merevség, meglassultság és a fesztináló járás) együttesét parkinsonizmusnak nevezzük és azt mondhatjuk, hogy ezt az esetek kb. 80%-ában a Parkinson-kór okozza. A Parkinson-kór pedig parkinsonizmussal és a substantia nigra dopaminerg idegsejtjeinek Lewy-testes elváltozásával járó betegség. Parkinsonizmust okozhat még az encephalitis lethargica, bizonyos idegmérgek, de akár bizonyos mutációk is. Másodszor, a Parkinson-kór együtt járhat még kognitív zavarokkal, pszichiátriai tünetekkel, autonóm idegrendszeri tünetekkel, fáradtsággal vagy fájdalommal. Ezek néhány esetben nagyobb bajt okoznak, mint a mozgási tünetek és akár évekkel azok megjelenése előtt kialakulhatnak. Végül, a sok ismeret ellenére a Parkinson-kór gyógyítása sajnos még mindig nem lehetséges, azonban a betegek életminősége jelentősen javítható gyógyszeres kezelésekkel vagy mélyagyi stimulációval. Reméljük, hogy a következő évforduló alkalmával bíztatóbb zárszavakkal végződhet egy hasonló áttekintés.

Ez az írás az IPM 2018./5. számában jelent meg. Az egyik kedves olvasó felhívta rá a figyelmem, hogy egy magyar orvos, Pápai Pariz Ferenc volt a Parkinson-kór tünetegyüttesének első leírója 1690-ben. Sajnos művét nem fordították le más nyelvekre, így a nemzetközi tudományos életre nem volt hatással.

A borítókép James Parkinson ‘Egy tanulmány a remegő bénulásról’ c. művének első oldala. A könyvet 1817-ben nyomtatta a londoni Whittingham & Rowland kiadó. A fájl a Gutenberg terv és a Wikimedia Commons jóvoltából látható.