Alvásszabályozás dióhéjban II.

A múlt héten átnéztük, hogyan vált az idegrendszer éber állapotból alvásba és vissza, ezúttal pedig azt tekintjük át, hogy miket tudunk azokról a folyamatokról amelyek időzítik ezeket az állapotváltozásokat.

Először is: miért a többes szám, miért emlegetünk több folyamatot az alvás időzítésében? A kérdés megválaszolásához ugorjunk vissza a XIX. századba, amikor már tudományos igényességgel vizsgálták az alvást. Az alvás okát magyarázó elméletekből nem volt hiány, például az elméletek egy csoportja azt feltételezte, hogy az ébrenlét során valamilyen anyag halmozódik fel és ez okozza az alvást. Ez a gondolat mindmáig fennmaradt, noha már a XIX. században is ismert volt egy hétköznapi megfigyelés, ami az elképzelés egy fontos hiányosságára hívja fel a figyelmet: egy átvirrasztott éjszaka után az emberek által megélt fáradtság nem nő fokozatosan, hanem idővel átlendülnek a holtponton és ilyenkor kicsit éberebbnek érzik magukat. Ez nem igazán fér össze azzal az elképzeléssel, hogy egyedül az ébrenlét során felhalmozódó valamilyen anyag váltja ki az alvást.

Időközben számos fontos felfedezés látott napvilágot az alvásszabályozással kapcsolatban és ezeket 1986-ban egy magyar származású kutató, Alexander Borbély foglalta egységes rendszerbe, amit két-folyamat modellként szokás emlegetni. A modell egyik folyamata az ún. homeosztatikus folyamat, ami az ébren töltött idő függvényében fokozódik, ehhez párosul a napszaki folyamat, ami egy naponta ismétlődő ciklus. A két folyamat együtt határozza meg az alvásnyomást, ezért lehet az, hogy az átvirrasztott éjszaka után napközben nehezebb az elalvás, ilyenkor a napszaki folyamat olyan szakaszába érünk, amikor az alvásnyomás lecsökken és éberebbek vagyunk. Nézzük mit tudunk a modell által felvetett folyamatok idegrendszeri hátteréről.

2proc.png
A Borbély-féle két-folyamat modell (forrás).

Számos vizsgálat született, amelyek szerint bizonyos anyagok testfolyadékokban mérhető koncentrációja összefügg az ébren töltött órák számával, vagy éppen az anyag beadása álmosító hatású. Ezek közül egyet szokás kiemelni, méghozzá az adenozint. Ez a vegyület az ATP bomlásterméke, az ATP pedig a sejtekben zajló folyamatokhoz szükséges energiát biztosítja, vagyis logikusnak tűnik, hogy az ébrenlét során fokozódik a mennyisége az idegrendszerben. Az adenozin receptorok segítségével az adenozin megnövekedett mennyisége az idegsejtek aktivitását is befolyásolhatja, ami még nem tisztázott módon okozza az alvásnyomás növekedését. Ezzel összhangban van az a tény is, hogy a koffein éppen ezen a receptorok által fejti ki élénkítő hatását. Az azonban még nem világos, hogy a fokozott adenozin koncentráció híre hogyan jut el a múlt héten felvázolt alvás-ébrenlét kapcsolóhoz. Egy néhány hónapja publikált vizsgálat szerint az adenozin olyan sejten belüli jelátviteli útvonalakat aktivál, amik az idegsejtek szinaptikus fehérjéinek működését gátolják, ezáltal az adenozin az idegsejtek kommunikációjának hatékonyságát korlátozza. Elképzelhető tehát, hogy az adenozin globálisan fejti ki hatását az agyra, nem egy jól körvonalazható sejtcsoport érzékeli a mennyiségét és közvetíti ezt a megfelelő agyterületek felé.

scn.png
Forrás

A modell másik folyamata a napszaki vagy cirkadián folyamat. Már a XVIII. században kimutatták, hogy az élőlények napszaki ritmusai a külső ingerektől függetlenül, az élőlényen belül szabályozódnak (De Mairan szemérmes mimózákat helyezett egy sötét pincébe és ezek megvilágítás nélkül is kinyitották nappal, majd összezárták éjjel a leveleiket). Az állatok szervezetében például a hormonelválasztás és a testhőmérséklet is napszaki ingadozást mutat. A XX. században kiderült, hogy a hipotalamusz elülső részében elhelyezkedő szuprakiazmatikus mag írtása felborítja az élőlények napszaki ritmusait, köztük az alvásét is.

Már a 70-es években megkezdődtek azok a kutatások, amik eredményeképp feltárultak a cirkadián ritmus molekuláris szabályozásának részletei (a tavalyi orvostudományi Nobel-díjat ezekért a felfedezésekért ítélték oda). A szuprakiazmatikus magnak megfelelő struktúrát ecetmuslicákban tanulmányozták és kiderült, hogy néhány fehérje kölcsönhatásának eredményeképp alakul ki a napszaki ritmus az idegsejtekben. Ébredéskor a fehérjék egy bizonyos csoportjából sok van, ezek pedig serkentik a másik csoport kifejeződését. A fehérjék kifejeződéséhez idő kell, a DNS-ről mRNS-nek kell képződnie, ezt ki kell vinni a sejtmagból és fehérjét kell szintetizálni belőle a sejtplazmában. A másik csoport mennyisége így csak a nap közepén kezd el fokozódni. Ezek legátolják az első csoport tevékenységét, így saját maguk utánpótlását vágják el, hiszen az első csoport fehérjéi teszik lehetővé kifejeződésüket. Az éjszaka aztán a második csoport fehérjéi elbomlanak és újra az első csoport tagjainak mennyisége kezd növekedni, reggelre tehát előlről kezdődhet a ciklus.

circadianrhythm.png
Az egyik fehérjecsoport mRNS és fehérje mennyiségének napszaki változása (Forrás: James W. Kalat – Biological Psychology; Wadsworth).

A szuprakiazmatikus mag idegsejtjeiben tehát bizonyos fehérjék kifejeződése napszaki ritmust mutat, azt pedig könnyen elképzelhetjük, hogyan befolyásolja ez az idegsejt tüzelési frekvenciáját: feltehetőleg a kifejezett fehérjék valamelyike az idegsejt spontán aktivitásért felelős ioncsatornáira van hatással. A fehérjék mennyisége tehát befolyásolhatja a tüzelési frekvenciát, ez pedig már az idegrendszer más részei számára is értelmezhető jel. A szuprakiazmatikus mag néhány közbeiktatott sejtcsoporton keresztül kapcsolatban van a VLPO-val, vagyis az alvást indukáló sejtcsoporttal is. A szuprakiazmatikus idegsejtek tüzelési frekvenciájának fokozódása közvetett módon fokozza a VLPO-t sejtjeinek aktivitását is, ami legátolja az agytörzsi aktiváló rendszer idegsejtjeit és így bekövetkezhet az alvás.

scn_medscape.jpg
A szuprakiazmatikus magot érő külső hatások (Forrás).

Talán még annyit érdemes megjegyezni, hogy a szuprakiazmatikus mag sejtjeinek aktivitását még a retinától érkező külső fényre vonatkozó információ is módosíthatja, illetve a tobozmirigy által kibocsájtott melatonin is. A melatonin elválasztását egyébként a szuprakiazmatikus mag szabályozza, így ez a folyamat egy visszacsatoló mechanizmusnak tekinthető.

Szóval az a helyzet, hogy az agytörzsi aktiváló rendszer tartja ébren az agyat az orexinerg sejtek támogatásával, míg a hipotalamikus VLPO az agytörzsi magok aktivitásának gátlásával idézi elő az alvást. A VLPO által kiváltott tranzíció időpontját a homeosztatikus és a cirkadián folyamatok együtt szabályozzák. A homeosztatikus folyamatban fontos szerepe van az adenozinnak, de azt még nem tudjuk, hogy miképpen hat ez az agytörzsi magvakra vagy a VLPO-ra, sőt azt sem, hogy hat-e konkrétan ezekre a struktúrákra. A cirkadián folyamatot a szuprakiazmatikus mag sejtjeiben zajló génexpressziós ciklus hozza létre, ami egyelőre még ismeretlen fehérjék segítségével befolyásolja a sejtek tüzelési frekvenciáját, ez a jel pedig néhány másik hipotalamikus sejtcsoport közvetítésével jut el a VLPO-hoz.

Röviden: az agytörzsi aktiváló rendszer és a VLPO együttese egy kapcsolónak tekinthető: ha az agytörzsi magok aktívak akkor ébren vagyunk, ha a VLPO, akkor az agytörzsi magok elcsöndesednek és elalszunk. A kapcsolót egy homeosztatikus és egy cirkadián folyamat együttes erővel nyomják le éjjel és fel reggel. Ennyi lenne az alvásszabályozás dióhéjban, hacsak ki nem hagytam valamit.