Perineuronális hálók a modern idegtudományban

A perineuronális hálókat már a XIX. század végén leírták, mégis csak az utóbbi néhány évben kezdtek komolyabban foglalkozni velük a kutatók. Ezek a fehérjékből és szénhidrátokból álló szerkezetek az idegsejtek sejttestét és a nyúlványrendszerük bizonyos részeit burkolják. Úgy tűnik, hogy egyrészt védelmezik az idegsejteket, másrészt pedig fontos szerepük van az idegsejtek közötti kapcsolatok fenntartásában is, sőt egyes neurodegeneratív betegségek és pszichiátriai zavarok kórélettanában is jelentősek lehetnek. A perineuronális hálók kutatása egy izgalmas, új iránya az idegtudománynak, amitől a jövőben új terápiás módszereket is remélhetünk.

Perineuronális háló = műtermék?

A perineuronális hálók első megfigyelője nem más, mint Camillo Golgi, a Nobel-díjas biológus. A díjat az idegrendszer struktúrájával kapcsolatos felfedezéseiért kapta, amiket az általa kifejlesztett festési eljárás révén vitelezett ki. A Golgi-festés lényege, hogy a szövetmintára felvitt ezüst-kromát szemcséket csak egy-egy idegsejt veszi fel és ezek teljes sejtteste és nyúlványrendszere befeketedik, ami lehetővé teszi a felépítés megfigyelését (enélkül szinte lehetetlen kivenni az egyes sejtek körvonalait). A festék azonban esetenként nem fogta be teljesen az idegsejteket, hanem hálószerű mintázatot rajzolt ki rajtuk, ahogy az az alábbi, Golgi által rajzolt, 1882-ből származó ábrán is látszik.

pnn_golgi
Golgi figyelte meg elsőként a perineuronális hálót, amit ezen a rajzon örökített meg (Forrás: Celio és mtsai., 1998 – TINS).

A struktúra felfedezése a XIX. század végén sokkal nagyobb jelentőséggel bírt, mint azt elsőre gondolnánk. Ekkorra ugyan már széles körben elfogadott volt a sejtelmélet (az élet egysége a sejt, az élő szervezetek sejtekből épülnek fel), az idegrendszer felépítésére azonban nem mindenki tartotta általánosíthatónak: a „retikularisták” úgy vélték, hogy az idegrendszer egy összefüggő hálózat és nem különálló sejtek működési egysége. Golgi is ehhez a táborhoz tartozott, az idegsejteket körülölelő hálózatos struktúrában az elképzelés egyik legfőbb bizonyítékát látta.

A retikularistákkal szemben mások az idegrendszert is sejtes felépítésűnek gondolták, mint utóbb kiderült, helyesen. Ennek a tábornak szintén volt egy nagyon kiemelkedő alakja, Santiago Ramón y Cajal. Cajal Golgival megosztva kapta a Fiziológiai és orvostudományi Nobel-díjat 1906-ban és a két tudós még a díj átvételekor tartott előadásában is a másiknak ellentmondó elméletéről beszélt. Cajal úgy vélte, hogy a Golgi által leírt hálózat nem más, mint kísérleti műtermék. Mivel idővel bebizonyosodott, hogy az idegrendszer szerveződésével kapcsolatban Cajalnak volt igaza, a perineuronális hálókkal sem foglalkoztak sokat a XX. század agykutatói.

A háló „visszatérése”

A perineuronális hálókkal kapcsolatban csak néhány publikáció született a XX. században és így a tudományos köztudatban sem szerepelt hangsúlyosan. Azonban 2002-től egyre nagyobb figyelmet kapott a téma, amikoris egy kutatócsoport kimutatta, hogy a perineuronális hálók enzimatikus bontása hatással van patkányok látókérgének plaszticitására. A szerzők egyike korábban az idegrendszer regenerációját tanulmányozta és megfigyelte, hogy egy extracelluláris mátrixot bontó enzim hatására a gerincvelő viszonylag merevnek tartott hálózatai jelentősen átszerveződnek. A látókéreg hálózatai szintén rigidek felnőtt emlősben: a szemek letakarása nem befolyásolja a látókéreg sejtjeinek működését. A fiatal állatoknál viszont ugyanez a beavatkozás a normálistól jelentősen eltérő tulajdonságú látókérgi sejteket eredményez, ami szinte teljesen vakká teszi a kísérleti állatot. A felnőtt állatok szemének letakarása és az enzim látókéregbe juttatása ugyanezt a hatást érte el. A kutatók azt is kimutatták, hogy az enzim a perineuronális hálókat bontja le, így az eredmények arra utaltak, hogy a perineuronális hálóknak központi szerepe van az idegsejthálózatokban kialakult kapcsolatrendszer fenntartásában.

2009-ben jött egy újabb megdöbbentő eredmény: a perineuronális hálók enzimatikus emésztése akár a félelmi kondícionálás hatását is megszűntetheti. A félelmi kondícionálás az egyik legmegbízhatóbb kísérleti elrendezés, amivel az állati idegrendszer tanulékonysága vizsgálható. Az eljárás lényege, hogy egy kellemetlen ingert párosítanak egy semlegessel (pl. áramütés – ketrec), így a hatékony tanulás eredményeképp az állat a semleges ingert is igyekszik elkerülni (megdermed, amikor a ketrecbe rakják). A viselkedés szintjén megnyilvánuló jelenség hátterében az amigdala nevű agyterületen lévő idegsejtkapcsolatok megváltozása áll. A kutatók azt találták, hogy az amigdala perineuronális hálóinak emésztését követően a kísérleti állatok nem mutatták a várt dermedési reakciót a ketrecbe történő visszahelyezéskor.

Az izgalmas eredmények ellenére, a perineuronális hálók mégis csak 2013-ban robbantak be a tudományos köztudatba, méghozzá újra egy Nobel-díjas kutatónak köszönhetően. Roger Tsien 2008-ban vehette át a Kémiai Nobel-díjat két másik kutatóval együtt (Osamu Shimomura és Martin Chalfie) a zöld fluoreszcens fehérjével kapcsolatos munkájáért (a fehérje alapvető eszközzé vált a molekuláris biológiában). 2013-ban publikált írásában a perineuronális hálók hosszú távú emlékezetben betöltött szerepének lehetőségéről írt. A perineuronális hálók hézagaiban találhatók az idegsejtkapcsolatok, Tsien feltevése szerint a hálók hozzájárulnak az idegsejtek kapcsolatainak megtartásához és így az ebben rejlő információ tárolásához is.

A perineuronális hálók kutatása napjainkban

Az utóbbi néhány évben számos vizsgálat irányult a perineuronális hálók titkainak megfejtésére. Mára biztosan állíthatjuk, hogy ezek a hálók a sejtek közötti teret kitöltő extracelluláris mátrix elemeihez hasonló komponensekből épülnek fel. A hálók fő tömegét egy szénhidrát (a hialuronsav) adja, ami hosszú láncokat képez. A keresztkötéseket különféle egyszerű fehérjék és ún. proteoglikánok (szintén fehérjék, számos szénhidrát oldallánccal) alkotják.

pnn_str.png
A perineuronális hálók sematikus ábrázolása (Forrás: Fawcett és mtsai., 2019 – Nature Reviews Neuroscience).

Az is kiderült, hogy az agyban többnyire (de nem kizárólag) a gátló interneuronokat ölelik körül, míg a gerincvelőben a sejtek többsége rendelkezik perineuronális hálóval. A hálók felépítése egyébként nagyon különböző lehet attól függően, hogy az idegrendszer melyik területén találhatók, illetve az is fontos tényező, hogy a sejtnek pontosan melyik részét borítják. A fejlődéstani vizsgálatok arra is rávilágítottak, hogy a hálók kialakulása az idegrendszer érésének egyik utolsó lépése, az embernél nagyjából két éves kor környékén kezdődik el és a homloklebeny hálózatai esetében még a felnőttkor kezdetéig is eltarthat.

Az eddigi eredmények összhangban vannak azzal az elképzeléssel, hogy a perineuronális hálók stabilizálják az idegsejtek kapcsolatait, úgy tűnik, hogy hiányuk valóban hozzájárul a fiatal idegrendszer tanulékonyságához és létrejöttükkel stabilizálódnak a felnőttek idegrendszeri hálózatai. Az újabb vizsgálatok szerint a hálók az oxidatív stressztől is megvédhetik a neuronokat, illetve összefüggést találtak a hálók elváltozásai és bizonyos neurodegeneratív betegségek (Alzheimer-kór) és pszichiátriai zavarok (szkizofrénia, hangulatzavarok, függőségek) között is.

Az már egészen biztos, hogy a perineuronális hálók durva befolyásolására lehetőség van különböző enzimek által, azonban elképzelhető, hogy ettől pontosabb beavatkozások akár gyógyító hatásúak is lehetnek, például az említett rendellenességek esetében. Mindenesetre a perineuronális hálók intenzívebb kutatásának néhány éve máris rendkívül izgalmas kutatási irányokat vázolt fel, izgatottan várhatjuk a további fejleményeket.

pnn.png
Mikroszkópos felvétel egy idegsejt perineuronális hálójáról. Pirossal a háló, zölddel pedig a sejttest egy-egy fehérjéje van jelölve (Forrás: Fawcett és mtsai., 2019 – Nature Reviews Neuroscience).

Ez a cikkem az Élet és Tudomány 2019/40. számában jelent meg.

Források:

https://www.nature.com/articles/s41583-019-0196-3

https://www.pnas.org/content/115/40/9813

https://www.cell.com/trends/neurosciences/fulltext/S0166-2236(98)01298-3