Középagyi neuronok gátolják a jutalomkeresést

A viselkedést alapjaiban határozza meg a jutalomkeresés, így nem csoda, hogy ezt a gondolatot már Arisztotelész is papírra vetette, közel két és fél évezreddel ezelőtt. A jutalmak megszerzésére irányuló, vagyis célvezérelt viselkedés idegi alapjainak feltárása központi fontosságú a modern idegtudományban, hiszen feltehetőleg az ezt létrehozó neurális rendszer működési zavarai állnak az olyan pszichiátriai betegségek hátterében, mint a függőségek vagy a depresszió, melyek sosem látott mértékben sújtják a nyugati társadalmakat napjainkban. Egy új kísérletsorozat olyan sejtcsoportot fedett fel, ami gátolta a jutalomkeresést egy operáns kondícionálási feladatban egereknél.

Jutalomkeresés és az idegrendszer

A jutalomkeresésbe fektetett energia mennyiségét a kísérleti állat motivációja határozza meg. Minél motiváltabb egy állat, annál többször hajlandó például megnyomni egy gombot, hogy élelemhez jusson. Már több mint 50 éve tudjuk, hogy a motivációt jelentősen befolyásolhatják a dopamin felszabadulására ható anyagok, mint például a kokain, vagy az amfetamin. Ezek a vegyületek ugyan eltérő mechanizmussal, de megnövelik a szinapszisokban felszabaduló dopamin mennyiségét, ami azzal jár, hogy a kísérleti állat hajlandó lesz tovább dolgozni egy-egy finom falat megszerzéséért. Ezt a megfigyelést egy sor további vizsgálat erősítette meg és mára már általánosan elfogadott az a nézet, hogy a dopaminerg rendszernek meghatározó szerepe van a motivált viselkedésben.

A dopaminerg rendszer számos agyi struktúrát tartalmaz, egyik központi sejtcsoportja a ventrális tegmentális área, amely a középagyban helyezkedik el, és az agy számos pontján szabadít fel dopamint. A ventrális tegmentális área sejtjein nagy mennyiségben található meg a nociceptin receptora. A nociceptin néhány aminosavból felépülő molekula, amit az idegsejtek kommunikációjukban használnak fel, vagyis egy ún. neuropeptid. Nevét a nocicepcióban, vagyis a fájdalomérzékelésben betöltött szerepéről kapta, de receptorának jelenléte a dopaminerg sejteken felvetette, hogy a jutalomkeresésben is fontos lehet. Egy amerikai kutatócsoport ezúttal ezt a lehetőséget vizsgálta meg alaposan.

vta.png
A ventrális tegmentális área elhelyezkedése az emberi agyban (Forrás: Patrick J. Lynch – Wikimedia Commons).

Mit csinál a nociceptin a középagyban?

A kutatók először létrehoztak egy olyan egértörzset, melynek egyedeiben a nociceptint kódoló génnel együtt egy fluoreszcens fehérje is kifejeződik, így az állatok agyából készített szövettani metszeteken láthatóvá váltak a nociceptint kifejező sejtek. A sejtek egy része a ventrális tegmentális área közvetlen közelében helyezkedett el, és pályakövetéses vizsgálatokkal arra is fény derült, hogy kapcsolatban vannak a dopaminerg sejtekkel. Feltehetőleg tehát tőlük származik a nociceptin, ami receptorán keresztül a dopaminerg sejtek működését befolyásolja.

A nociceptint és a dopamint termelő idegsejtek közti anatómiai kapcsolat feltárása után a nociceptint termelő sejtek funkcionális jellemzőit akarták feltárni a kutatók. Egy operáns kondícionálási feladat elvégzése közben figyelték az idegsejtek aktivitásának változását, fotometriás megközelítéssel (egy speciális fehérjének köszönhetően az idegsejtek aktivitásuk függvényében fluoreszkáltak). A kondícionálási feladat a következőképp zajlott: az állatok előre be voltak tanítva egy gomb megnyomására. A gombnyomás hatására cukoroldat jelent meg egy kis cső végén, azonban minden egyes csepp megszerzése után exponenciálisan nőtt az újabb csepp megszerzéséhez szükséges gombnyomások száma. A kutatók azt tapasztalták, hogy a nociceptint termelő sejtek aktivitása eleinte alacsony volt, viszont ahogy egyre több gombnyomást igényelt a cukoroldat megszerzése, az aktivitás fokozódott, és mikor elérte a csúcsot, az állat abbahagyta a gomb nyomkodását. Így tehát felmerült, hogy a nociceptint felszabadító neuronok a jutalomkeresést szakítják meg. Az elképzelés tesztelésére a kutatók semlegesítették ezen idegsejtek működését: az egerek egy csoportjánál elpusztították, egy másik csoportnál pedig érzékennyé tették ezeket az idegsejteket egy vegyületre, aminek beadása gátolta működésüket. Mindkét beavatkozás eredménye az lett, hogy az egerek tovább nyomkodták a ketrecben lévő gombot, mint normális társaik.

opcond_prog.png
Az operáns kondícionálás során a kísérleti állat egy erre kialakított dobozban van, egy gomb megnyomásával cukoroldathoz juthat, viszont minden egyes újabb csepp megszerzéséhez egyre több gombnyomás szükséges (Forrás: Der-Avakian és Markou, 2019 – Trends in Neurosciences).
summary.png
Az eredmények szerint a nociceptint termelő sejtek aktivitása a jutalomkeresés felhagyását megelőzően a legmagasabb (Forrás: Parker és mtsai., 2019 – Cell).

Ezek után a kutatók elvégeztek egy sor kísérletet, hogy alaposan alátámasszák a nociceptint kifejező idegsejtek szerepét a jutalomkeresés leállításában. A sejtek mesterséges ingerlésével még hamarabb sikerült leállítaniuk az állatokat, ráadásul ezt a hatást ellensúlyozni tudták a nociceptin receptorának blokkolásával. Mindezen felül a nociceptin receptorának gátlása, vagy a nociceptin kifejeződésének gátlása is fokozta a gomb nyomkodásával eltöltött időt. A kísérletek tehát mind arra mutattak, hogy a ventrális tegmentális áreában elhelyezkedő nociceptint termelő idegsejtekből felszabaduló nociceptin a közeli dopaminerg neuronokon fejt ki hatást, ez pedig a motiváció lecsökkenéséhez vezet, ami a viselkedés szintjén abban nyilvánult meg, hogy a kísérleti állat felhagyott a jutalmak megszerzéséhez szükséges munkával.

A nociceptin jelentősége

A nociceptin hatása a dopaminerg rendszer működésére és a motivált viselkedésre kiemelkedő fontosságú lehet az idegtudomány számára, hiszen ezek számos pszichiátriai zavarban érintettek. A depresszió például nagyon gyakran jár együtt a cselekvőkészség lecsökkenésével. Az új eredmények fényében elképzelhető, hogy ezt a nociceptint termelő idegsejtek túlműködése okozza, így talán a nociceptin receptorának blokkolása, vagy a nociceptin termelésének akadályozása enyhítheti ezt a jellegzetes tünetet. A nociceptint termelő sejtek alulműködése akár a függőségek hátterében is állhat. Ezeknél a zavaroknál a függőség tárgyának megszerzésére irányuló motiváció túlságosan magas, még akkor is, ha a függőség tárgya már nem igazán okoz örömet a használónak. Nem kizárt, hogy az új eredmények a függőségek kezelésében is hasznosak lesznek: a nociceptin jól időzített beadása talán elejét vehetné a leszokóban lévő betegek visszaesésének. Ezek elbírálásához természetesen további vizsgálatok szükségesek.

Az is érdekes kérdés, hogy hogyan valósulhat meg a motiváció szabályozása a különféle élethelyzetekben. Az éhes állat például nagyobb erőfeszítést hajlandó tenni a táplálék megszerzésére, mint jóllakott társa. Az éhség kialakulása a hipotalamusz sejtjein múlik, így elképzelhető, hogy ezek a sejtek valamilyen módon szabályozzák a nociceptint kifejező sejteket. Az állatok motiváltsága attól is függ, hogy az adott területen miféle jutalmakra lehet számítani. Például egy kietlen pusztán jóval kevesebb időt és energiát fektetnek az állatok a táplálékkeresésbe, mint egy bőséges táplálékkal kecsegtető helyszínen. Talán ez a jelenség is a nociceptinhez köthető, de az még nem világos, milyen anatómiai kapcsolat állhat a hátterében. A vizsgálat tehát számos új kérdést vet fel, de az eredményei alapján úgy tűnik, hogy a középagyi, nociceptint kifejező sejtek a dopaminerg rendszerre gyakorolt hatásuk révén a jutalomkeresés leállításában vesznek részt.

Ez a cikkem az Élet és Tudomány 2019/46. számában jelent meg.

Források:

https://www.nature.com/articles/s41583-019-0214-5

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867419307378

https://www.cell.com/trends/neurosciences/fulltext/S0166-2236(11)00192-5