A fájdalomtól a depresszióig

A fájdalom egy hasznos jelzés, az esetek nagy részében arról informál, hogy éppen valami káros hatás éri szervezetünket, amit érdemes mihamarabb megszűntetnünk. Néha azonban a fájdalom nem marad meg pillanatnyi kellemetlenségnek, hanem elhúzódhat, akár hosszú éveken, évtizedeken keresztül kínozva áldozatait. Ezt nevezzük idült vagy krónikus fájdalomnak, ami nem meglepő módon, gyakran lehangoltsággal, depresszióval jár együtt. A krónikus fájdalom, és a tőle független major depresszió idegrendszeri hátterének tanulmányozása során számos átfedésre derült fény. Ezek alapján indokolt az a feltételezés, hogy a szerotonerg rendszer mindkét probléma szempontjából kiemelten fontos, sőt egy új kutatás eredményei szerint valóban a szerotonerg rendszer egyik ága tehető felelőssé az idült fájdalom okozta depresszív tünetek kialakulásáért.

Fájdalom, depresszió és a szerotonerg rendszer

A krónikus fájdalom gyakoriságával kapcsolatos becslések nagyon széles határok között mozognak, de még a legóvatosabbak szerint is legalább az emberek egy tizedét érinti. A fájdalom nagyon gyakran vezet depresszív tünetek kialakulásához, ami jelentősen leronthatja a beteg életszínvonalát. Érdekes módon a depresszió kezelésére az új típusú gyógyszerek megjelenése előtt használt ún. triciklikus antidepresszánsok nem csak a krónikus fájdalomtól szenvedők hangulatát javíthatják, hanem magát a fájdalmat is enyhíthetik. Ez a megfigyelés már felvetette, hogy a két jelenség idegrendszeri háttere átfedhet.

Az agyi képalkotó eljárásokkal végzett vizsgálatok is erre utalnak: mind a krónikus fájdalomtól, mind a depressziótól szenvedők agyában fokozott aktivitást mutat a prefrontális kéreg, az övtekervény elülső részét fedő agykérgi régió, az amigdala és a habenula is, amely a tobozmirigy kocsányaként képzelhető el, vagyis tulajdonképpen a tobozmirigyet a középagyhoz kötő idegszöveti részlet. További kutatások kimutatták, hogy a depresszió és a krónikus fájdalom különféle rágcsáló modelljeinél a habenula neuronjainak aktivitása jelentősen megnő, és a terület írtása egyaránt csökkenti a depresszió és a fájdalom viselkedéses megnyilvánulásainak mértékét is a kísérleti állatoknál.

habenula_kenhub
A habenula elhelyezkedése az emberi agyban (Forrás: kenhub.com).

Érdekes módon a habenula idegsejtjeinek fontos szerepe van a szerotonerg rendszer szabályozásában, illetve a triciklikus antidepresszánsok jelentősen megemelik az agyban felszabaduló szerotonin mennyiségét, ezek alapján tehát a szerotonerg rendszer lehet a két állapot közötti kapocs. Erre utal az az eredmény is, hogy a fokozott habenuláris aktivitás együtt jár a szerotonerg rendszer egyik központi egységében, a dorzális raphe magban mérhető szerotonin mennyiségének lecsökkenésével, illetve a habenula írtása ugyanitt fokozza a szerotonin mennyiségét. Ennek a hátterében bizonyítottan az áll, hogy a habenula sejtjei a dorzális raphe gátló interneuronjait idegzik be, melyek a szerotonin felszabadulását akadályozzák. Végső soron tehát, a habenula sejtjeinek fokozódó aktivitása lecsökkenti a felszabaduló szerotonin mennyiségét és úgy tűnik, hogy ez a folyamat mind az idült fájdalom, mind a klinikai depresszió esetében végbemegy.

A habenula – raphe – amigdala – habenula kör

A dorzális raphe tartalmazza az emlősök idegrendszerében található szerotonerg idegsejtek körülbelül harmadát, és az elmúlt évek során számos viselkedéses jelenségben vetődött fel a sejtcsoport szerepe. A géntechnológiai módszerek fejlődése azonban lehetővé tette, hogy a sejtcsoport neuronjai közötti finom különbségekre is fényt derítsenek a kutatók, így hamarosan kiderült, hogy a különböző viselkedéses jelenségek különböző alegységekhez rendelhetők. Egy amerikai kutatócsoport 2018 októberében publikált egy kísérletsorozatot, melyben többek között virális pályakövetési technikák segítségével sikerült kimutatniuk, hogy a dorzális raphe legalább két, anatómiai kapcsolatai és funkcionális jellemzői alapján is élesen elkülönülő alegységre osztható.

A kísérletek szerint az egyik sejtcsoport nyúlványai az agykéreghez futnak, míg a másik sejtcsoport kifejezetten a szubkortikális, vagyis a kéreg alatt elhelyezkedő szürkeállományi struktúrákat idegzi be, mint például az amigdala. A viselkedéses vizsgálatok arra is fényt derítettek, hogy az agykérget, pontosabban a prefrontális kérget beidegző dorzális raphe neuronok a kellemetlen ingerekkel való megküzdésben fontosak (mesterséges ingerlésük fokozta a mászással töltött időt az erőltetett úszás tesztben), míg az amigdalába projektáló szerotonerg sejtek inkább a kellemetlen ingerek által keltett szorongásért vonhatók felelősségre (mesterséges ingerlésük csökkentette a nyitott, szorongást keltő térrészeken töltött időt egy másik teszten).

expsum.png
A dorzális raphe prefrontális kéregbe tartó nyúlványaihoz tartozó sejttestek ingerlése fokozza a menekülésbe fektetett energiát, míg az amigdalát beidegző neuronok ingerlése a szorongást növeli (Forrás: Ren és mtsai., 2018 – Cell).

Egy kínai kutatócsoport ezekre az eredményekre alapozva végezte el saját vizsgálatait, amiket 2019 nyarán publikáltak. A kísérletek célja az volt, hogy fényt derítsenek a szerotonerg rendszer és amigdala közötti kapcsolat jelentőségére idült fájdalom esetén. A kísérleteket a krónikus fájdalom legelterjedtebb állatmodelljein végezték. Az egyik modell lényege, hogy a kísérleti egér hátsó talpába egy olyan keveréket (Freund adjuvánsát) injektálnak, ami antigéneket és ásványi olajat tartalmaz, és nagyon hatékonyan vált ki hosszan tartó gyulladást, illetve ezzel együtt krónikus fájdalmat. A másik modell lényege, hogy a hátsó lábat ellátó ideg három fő ága közül kettőt átvágnak, ami szintén a fájdalomküszöb hosszan tartó lecsökkenéséhez vezet a kísérleti állatoknál. Mindkét modell esetében megkapták a korábbi ismeretek alapján várható eredményeket: a dorzális raphe neuronjainak aktivitása lecsökkent, a habenula gátló hatásának fokozódása következtében.

A kutatók ezek után azonosítottak egy sejtcsoportot a dorzális raphen belül, amelyek kifejezetten az amigdala középső magjának serkentő idegsejtjeit idegzik be. Ezen sejtek mesterséges aktiválása lecsökkentette a krónikus fájdalomtól szenvedő állatoknál a depresszív viselkedés jeleit (jutalomkeresés lecsökkenése, menekülési próbálkozás korai feladása, szorongást keltő helyek fokozott elkerülése, stb.). A kutatók ezután kimutatták, hogy az amigdala középső magjának serkentő idegsejtjei magát a habenulát idegzik be, vagyis a feltárt hálózat egy kört alkot (habenula – dorzális raphe – amigdala középső magja – habenula). A kutatók végül az amigdala középső magjának serkentő idegsejtjeit normális egerekben aktiválták mesterségesen, és ez a beavatkozás depresszív tünetek kialakulásához vezetett ezeknél az állatoknál is.

Mindezek alapján úgy tűnik, hogy a habenula – dorzális raphe – amigdala középső magja – habenula kör működésében következik be változás a krónikus fájdalom hatására, ami folyamatos öngerjesztés révén állandósulhat, és úgy tűnik, hogy a depresszív viselkedés kialakulásához is hozzájárul. Az elképzelést részben emberekben is sikerült megerősíteni, ugyanis a dorzális raphe és a centrális amigdala közti együttműködést alacsonyabbnak találták krónikus hátfájástól szenvedő betegeknél, mint az egészséges résztvevőknél, ami párhuzamba állítható az állatkísérletek eredményével, miszerint a krónikus fájdalom hatására lecsökkent a dorzális raphe amigdalát beidegző sejtjeinek aktivitása.

hrah_circ.png
A habenula-raphe-amigdala-habenula körnek úgy tűnik, hogy központi szerepe van a krónikus fájdalom által okozott depresszív tünetek kialakulásában (Forrás: Zhou et al., 2019 – Nature Neuroscience).

Gyógyír a krónikus fájdalomra?

Az új eredmények fényében elmondhatjuk, hogy a három struktúrának központi szerepe van a krónikus fájdalom által előidézett depresszív tünetek kialakulásában, az azonban még nem világos, hogy a kör mely pontján érvényesül a fájdalom hatása, és hol keletkezik az a kimenő jel, ami a lehangoltság megnyilvánulásait okozza. Azt viszont fontos megjegyezni, hogy a kör működésének befolyásolására már most is több ötlettel álltak elő a kutatók, amik előbb-utóbb használható kezelésekké forrhatnak ki, remélhetőleg csökkentve e rendkívül gyakori probléma által okozott szenvedést.

Ez a cikkem az Élet és Tudomány 2019/47. számában jelent meg.

Források:

https://www.nature.com/articles/s41593-019-0499-8

https://www.nature.com/articles/nm.2231

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867418309711?via%3Dihub

https://www.nature.com/articles/s41593-019-0468-2

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnbeh.2017.00031/full