Prodróma a szklerózis multiplexnél?

A szklerózis multiplex világszerte nagyjából két és fél millió embert érint, általában 20-40 éves kor között jelentkezik változatos tünetekkel, melyek többnyire fokozatosan rosszabbodnak. Napjainkban számos lehetőség van a betegség kezelésére, előrehaladása lassítható. A közelmúltban felmerült, hogy a szklerózis multiplex esetében is létezik egy ún. prodróma, vagyis egy olyan szakasz, amikor a jellegzetes tünetek még nem jelentkeznek, viszont a betegségi folyamatok kibontakozása már megkezdődött. Egy új kutatás szerint ez a prodromális szakasz talán meghatározható lehet a vérből, aminek nagy haszna lehetne a betegség kezelésében.

A szklerózis multiplex

carswellms
A szklerózis multiplexre jellemző fehérállományi léziók első ábrázolása 1838-ból. A betegséget először Jean-Martin Charcot írta le 1868-ban (Forrás: Carswell, 1838).

A szklerózis multiplex egy demielináló zavar, vagyis az idegsejtek nyúlványait burkoló mielinhüvelyek szétesésével jár, amit sokszor a mielinhüvely által burkolt axon pusztulása követ. A betegség kifejezetten a központi idegrendszert támadja, ahol a fehérállományban helyezkednek el a mielinizált idegsejtnyúlványok. A tünetek attól függnek, hogy konkrétan hol keletkezik sérülés és persze attól, hogy az mennyire súlyos. Gyakori tünetek például az izomgyengeség, vagy merevség, koordinációs és egyensúlyi problémák, beszédzavarok, látási problémák, fájdalom, illetve a hangulati zavarok. Jellegzetes még Uhthoff jelensége, melynek lényege, hogy a szklerózis multiplex tünetei jelentősen rosszabbodnak, ha a beteg testhőmérséklete megnövekszik, akár a láz vagy a testmozgás miatt, akár külső tényezőkből kifolyólag (időjárás, szauna, forró fürdő). A jelenség hátterében az állhat, hogy a mileinhüvelyüktől megfosztott nyúlványokban az ingerületvezetés hő hatására lelassul, vagy akár teljesen gátlódik.

mstypes
A szklerózis multiplex főbb formáit a tünetek megjelenésének módja alapján kategorizálják (Forrás: drugs.com).

A szklerózis multiplex hátterében eleinte fertőzést illetve keringési zavart feltételeztek, ám mára egyre valószínűbbnek tűnik, hogy az autoimmun betegségek közé sorolható. A genetikai vizsgálatok szerint a betegséggel kapcsolatba hozható gének jelentős részének az immunfolyamatokhoz köthető jelátvitelben van szerepe, illetve a betegség lefolyása is hasonlít más autoimmun zavarokéhoz. Az esetek legnagyobb részét (~85%) a relapszáló-remittáló kategóriába (relapsing-remitting multiple sclerosis – RRMS) lehet sorolni: a tünetek rohamszerűen jelentkeznek (relapszus), néhány hét vagy hónap után javarészt eltűnnek (remisszió), viszont bizonyos tünetek állandósulhatnak. Ez a mintázat 5-25 év elteltével általában átmegy az ún. másodlagos progresszív formába (secondary progressive MS – SPMS), amikor a tünetek fokozatosan rosszabbodnak, de már nem alakulnak ki relapszusok. A betegek kb. 10%-a az elsődleges progresszív formával (primary progressive MS – PPMS) diagnosztizálható, náluk a betegség kezdetétől fokozatosan súlyosbodnak a tünetek. A betegek egy részénél a tünetek viszonylag enyhe formában jelentkeznek, de az is előfordul, hogy a tünetek rohamosan rosszabbodnak, és akár halálhoz vezetnek.

Azonosítható prodróma?

Az utóbbi időben felmerült az a lehetőség, hogy már a betegség diagnosztizálását megelőzően is zajlanak a betegségi folyamatok, vagyis van egy prodromális szakasz. A prodróma megléte hasznos lehet, mert ha már ekkor sikerül azonosítani a bajt, talán hatékonyabbak lehetnek a kezelések. A prodróma létezését több közvetett megfigyelés vetette fel. Először is, a fehérállomány léziói egyes esetekben már a klinikai tünetek jelentkezése előtt kialakulnak. Több epidemiológiai adatbázis elemzése is ahhoz a konklúzióhoz vezetett, hogy a később SM-mel diagnosztizált betegek már a diagnózist megelőző években is jóval több esetben fordultak egészségügyi szakemberhez, ami talán az SM betegségi folyamatainak következménye. Egy közgazdasági vizsgálat azt mutatta ki, hogy a diagnózist megelőző években a későbbi betegek bevétele jelentősen lecsökken, és gyakoribb körükben a munkanélküliség, ami feltehetőleg az SM okozta kognitív deficitekre vezethető vissza.

Ezek alapján tehát elképzelhető, hogy az SM-nél megjelenik egy prodromális szakasz, és erre keresett közvetlenebb bizonyítékot egy nemzetközi kutatócsoport. Az SM esetében a fehérállomány léziói, illetve a sejtnyúlványok degenerációjakor felszabaduló anyagok (pl. neurofilamentumok könnyű lánca) segítik a diagnosztikát. Az előbbi képalkotó eljárásokkal, az utóbbi akár a vérszérum analízisével is kimutatható. A neurofilamentumok az idegsejtek sejtvázának felépítésében vesznek részt, és az axonok pusztulásakor a neurofilamentumok könnyű láncai az idegszövet intercelluláris teréből a agy-gerincvelői folyadékba és a vérbe is eljutnak.

nfilamentum
A neurofilamentumok az idegsejtek nyúlványainak sérülésekor szabadulnak fel, az agy-gerincvelői folyadékban és a vérben is megjelennek (Forrás: Khalil és mtsai., 2018 – Nature Reviews Neurology).

A vizsgálathoz az Amerikai Védelmi Minisztérium által létrehozott adatbázist használták a kutatók. A hadseregbe belépő személyek vérmintáihoz fértek hozzá, akiktől a belépéskor, illetve később is vesznek mintákat. A kutatók kiválasztották azokat a személyeket, akiknél a későbbiekben szklerózis multiplexet diagnosztizáltak, és melléjük olyan kontrollokat választottak, akik korban és a mintagyűjtések időpontját tekintve megfelelőek voltak. A neurofilamentumok könnyű láncainak vérszérumban mérhető mennyisége jelentősen magasabb volt a később SM-mel diagnosztizált személyeknél, sőt a könnyű lánc mennyiségének megemelkedése már akár a diagnózis előtt 6 évvel is kimutatható, ráadásul a diagnózis időpontjához közeledve egyre nagyobb mértékű a könnyű lánc szérumban mérhető koncentrációja. Ezek alapján tehát úgy tűnik, hogy az SM esetében elkülöníthető egy prodromális szakasz, amiben már kimutathatóan megkezdődnek a betegségi folyamatok, viszont a tünetek még nem nyilvánulnak meg markánsan.

Jó lenne, ha lenne prodróma?

Fontos megjegyezni, hogy a vizsgálatot viszonylag kicsi, 120 főből álló mintán végezték el (ebből 60 személyt diagnosztizáltak SM-mel), tehát fontos lenne nagyobb adatbázisokon is elvégezni az elemzéseket. A megbízhatóan kimutatható prodróma megléte azért lehetne előnyös, mert már a klinikai tünetek megjelenése előtt meg lehetne kezdeni a gyógykezeléseket, amivel talán enyhíthető lenne a betegség lefolyása.

Már jelen pillanatban is ismeretes, hogy a túlsúly, a dohányzás és a D-vitamin hiány jelentősen megnövelik az SM kialakulásának esélyét, így például ezen rizikófaktorok megszűntetése lehet az első lépés az SM prodrómájának azonosítása után. A 2000-es évek óta több olyan gyógyszer van forgalomban, amik ugyan különböző hatásmechanizmussal, de a gyulladási folyamatokat gátolják, és sikeresnek bizonyultak a szklerózis multiplex előrehaladásának enyhítésében. Ezek közül a leghatékonyabbnak eddig a natalizumab nevű antitest bizonyult. Ez azt a receptort teszi működésképtelenné, ami az immunsejtek (pontosabban T-sejtek) idegrendszerbe jutását teszi lehetővé, és jelentősen csökkenti a relapszusok számát, illetve az esetek nagyrészében az új fehérállományi léziók kialakulását is meggátolja. A sok pozitívum mellett azonban az sem hanyagolható el, hogy a gyógyszer néhány esetben egy ritka, gyakran halálos kimenetelű fertőzés kialakulásához vezetett. A dimetil-fumarát és a teriflunomid is hatásosak a szklerózis multiplex kezelésében, és noha ezek hatékonysága elmarad a natalizumabhoz képest, jóval biztonságosabbak attól. A prodróma megléte és megbízható azonosítása tehát lehetőséget adna a kezelések korábbi megkezdésére, ami valószínűleg enyhítené a betegség lefolyását is, ezért lenne fontos alátámasztani a most közölt eredményeket.

Ez a cikkem az Élet és Tudomány 2020/2. számában jelent meg.

Források:

https://www.nature.com/articles/s41582-019-0283-0

https://www.nature.com/articles/nrneurol.2015.14

https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/article-abstract/2749888

https://www.nature.com/articles/s41582-018-0058-z