Neuronokkal „beszélgetnek” a tumorsejtek?

A gliómák az idegrendszer támasztósejtjeiből (gliasejtek) kialakuló rosszindulatú daganatok. Nagyjából minden 100 000 ember közül 3-nál alakul ki ilyen tumor, ami általában már a diagnózist követő első 5 éven belül halált okoz. Az utóbbi néhány évben sok fontos eredmény látott napvilágot a gliómákban zajló sejtszintű folyamatokkal kapcsolatban, ezúttal pedig két tanulmány is azonosított egy fehérje-molekulát (egy glutamát receptort) aminek blokkolása hátráltathatja a tumor növekedését.

A neurális aktivitás fokozza a gliómák növekedését

A rosszindulatú daganatokat osztályozhatjuk aszerint, hogy hol van a tumor konkrét helye, illetve a aszerint is, hogy milyen szövet- és sejttípusból alakulnak ki a tumorsejtek. A gliómák olyan agytumorok, melyek a gliasejtekből alakulnak ki, azonban még ezek között is több altípust lehet elkülöníteni pusztán szövettani (vagyis mikromorfológiai) megfontolások alapján: az asztrocitákból kialakuló tumorokat például asztrocitómának, az olidodendrogliákból kialakulókat pedig oligodendrogliómának nevezik. A leggyakoribb gliómák azonban a glioblasztómák, ezek esetében még csak a kiindulási sejttípus sem határozható meg teljes bizonyossággal, mégis ezek a leggyakoribb és legagresszívabb agydaganatok.

gliobl
A glioblasztóma a leggyakoribb és a leghalálosabb rosszindulatú agydaganat (Forrás: mayoclinic.org).

Fontos megjegyezni, hogy a gliómák egyes típusain belül is komoly változatosság lehet két tumor között. Az agydaganatok tehát nagyfokú változatosságot mutatnak, ahogy a rákos megbetegedések általában, ami nagyban megnehezíti az ellenük folytatott harcot. Éppen ezért rendkívül fontosak azok az eredmények, melyek a daganatos megbetegedések valamilyen többé-kevésbé általános jellemzőjét fedik fel. Ez korántsem könnyű, hiszen például a gliómák közvetlen környezetében számos különböző sejt fordul elő, melyek mind hatással lehetnek a tumorsejtekben zajló folyamatokra: neuronok, gliasejtek, immunsejtek és a kapillárisokat felépítő különféle sejtek, mind egyedi szerepet tölthetnek be a tumor növekedésében. A gliómák esetében nemrég vált világossá, hogy a környező idegsejtek aktivitása fokozza ezeknek a daganatoknak a növekedését.

Az idegsejtek AMPA receptorokon keresztül hatnak a tumorsejtekre

2015-ben egy amerikai kutatócsoport mutatta ki, hogy az egerekbe ültetett emberi gliómák növekedési rátája fokozódik a serkentő transzmittereket felszabadító idegsejtek aktivitásának hatására. Azt találták, hogy az idegsejtekből egy jelátvivő molekula szabadul fel, ami a tumorsejtek génexpressziójának megváltoztatása révén hathat a tumor növekedésére. Két évvel később ugyanez a kutatócsoport azt is kimutatta, hogy az érintett jelátviteli útvonal géntechnológiai blokkolása lelassíthatja a gliómák növekedését, illetve arra is felfigyeltek, hogy a tumorsejtekben egy sor szinaptikus fehérjét kódoló gén átírása fokozódik az idegi aktivitás hatására.

Ez a kutatócsoport tavaly év végén publikálta legújabb vizsgálatait, melyeket azzal a céllal végeztek, hogy elbírálják vajon képeznek-e működőképes sejtkapcsolatokat az idegsejtek a tumorsejtekkel. A kutatók több különböző gliómából vett mintán analizálták a tumorsejtek génexpresszióját, és azt találták, hogy a glutamát receptorok és a posztszinaptikus fehérjék génjei nagy mértékben íródnak át ezekben a sejtekben. Ez arra utal, hogy a sejtek szinapszisokat képeznek és a vevő fél (posztszinaptikus sejt) szerepében játszanak. A kutatók ezután több fény- és elektronmikroszkópos eljárással győződtek meg róla, hogy a tumorsejtek és az idegsejtek között szinapszisok vannak. Ezek után elektrofiziológiai eljárásokkal azt is kimutatták, hogy a neuronok és a tumorsejtek közti szinapszisok működőképesek: a neuronok aktiválódása membránpotenciál változást idéz elő a tumorsejteken.

A kutatók kalcium-érzékeny fluoreszcens festék segítségével követték a tumorsejtek intracelluláris kalciumion koncentrációját (a kalciumion koncentráció megemelkedése sokféleképp befolyásolhatja a sejt működését). A tumorsejtekben kialakuló kalciumhullámok nagyfokú szinkronicitást mutattak, ami olyan sejtekre lehet jellemző, amelyek sejtplazmája direkt összeköttetésben van, ún. réskapcsolatok révén. Ez az eredmény nem volt annyira meglepő egy 2015-ben publikált vizsgálat tükrében, mely szerint az asztrocitómákban a tumorsejtek membránkitüremkedések, ún. mikrocsövek által vannak kapcsolatban egymással, melyek szintén réskapcsolatokat hordoznak. Az asztrocitómasejtek így egy összefüggő hálózatot alkotnak, ami segíti a tumor növekedését. A kutatók tehát ezesetben is réskapcsolatokra gyanakodtak, ezért megfigyelték, hogyan befolyásolja a tumorsejtek szinkronicitását a réskapcsolatokat blokkoló vegyület (karbenoxolon) beadása. Azt találták, hogy a gliómasejtekben megfigyelhető összhang megszűnt, vagyis úgy tűnik, hogy a réskapcsolatokkal összekötött tumorsejtek nem csak az asztrocitómákra, hanem a gliómák jelentős részére jellemzők. A kutatók ezután optogenetikai megközelítéssel aktiválták mesterségesen a kísérleti állatokban lévő gliómákkal kapcsolatban lévő idegsejteket, ami a várakozásoknak megfelelően fokozott tumornövekedést okozott. A kutatók végül azt is megállapították, hogy az idegi aktivitás tumornövekedést serkentő hatását konkrétan a glutamát receptorok egyik fajtája (AMPA receptor) közvetíti, ezek blokkolásával pedig csökkenthető a gliómák növekedésének sebessége.

microtube
A gliómákban a tumorsejtek (türkiz) mikrocsövek (lila) révén alkotnak összefüggő hálózatot (Forrás: Osswald és mtsai., 2015 – Nature).

A gliómák neurális aktivitásra való érzékenysége és az asztrogliómákban található mikrocsövek felfedezése ihlette egy német kutatócsoport munkáját is. Ezek a kutatók arra a kérdésre keresték a választ, hogy vajon előfordulnak-e ilyen mikrocsövek más típusú gliómáknál is, és ha igen, van-e szerepük a tumorsejtek és a neuronok közti kommunikácóban. A kutatók először kísérleti egerekből és emberekből eltávolított tumorokat vizsgáltak különféle mikroszkópos eljárásokkal és megerősítették, hogy a gliómáknál általánosan jellemzők a mikrocsövek. Ezután elektronmikroszkóppal mutatták ki, hogy a tumorsejtekből kinövő mikrocsövek szinapszisokat képeznek idegsejtek nyúlványaival. Ehhez immunfestési eljárásokat alkalmaztak, melyek révén az elektronmikroszkópos képen is felismerhetők voltak a jelölt fehérjét kifejező tumorsejtek, mivel sötétebbnek mutatkoztak a normál sejtekhez képest.

A kutatók ezután azt vizsgálták meg, hogy mennyire hasonlítanak ezek a szinapszisok a normál glutamaterg szinapszisokhoz (a korábbi eredmények szerint a glutamaterg szinapszisokra jellemző fehérjék génjei íródnak át a tumorsejtekben). Azt találták, hogy a tumorsejteken főleg AMPA-receptorok fejeződnek ki, tehát eredményeik összhangban vannak az amerikai kutatók eredményeivel. A kutatók feszültségzár eljárással azt is kimutatták, hogy a tumorsejtekben olyan membránpotenciál változások következnek be spontán, amit egy működő, AMPA receptorokat tartalmazó szinapszistól várni lehet. A kutatók ezután kalcium érzékeny fluoreszcens festékek segítségével kimutatták, hogy a tumor közelében lévő idegsejtek mesterséges aktiválása kalciumion koncentráció növekedést eredményez a tumorsejtek belsejében, és ezek a kalcium-hullámok segítik a tumorsejtek vándorlását és a tumor növekedését is.

AMPA blokkolókkal a gliómák ellen

Az eredmények tehát azt mutatják, hogy a gliómákat alkotó tumorsejtek összefüggő hálózatot hoznak létre, melyet a környező neuronok aktivitása nagymértékben befolyásol a neuron-tumor szinapszisokban lévő AMPA receptorok közreműködésével. Az új eredmények fényében kicsit átértelmeződhet a gliómák és az epilepszia között fennálló kapcsolat is: a gliómával élők kb. háromnegyede szenved epileptikus rohamoktól is. A szakemberek hosszú időn át úgy vélekedtek, hgoy a rohamok a tumor növekedését kísérik, az utóbbi évek eredményei azonban egyre alaposabban támasztják alá azt az elképzelést, miszerint a rohamok segítik is a tumorok növekedését, vagyis egyfajta pozitív visszacsatolással járulnak hozzá a daganat elhatalmasodásához. Ezek alapján elképzelhető, hogy a rohamok megelőzésére szolgáló ún. antikonvulzáns gyógyszerek a tumorok növekedését is lassíthatják, akár azoknál a betegeknél is, akiknél még nem jelentkeztek rohamok.

talampanel
A talampanel egy AMPA receptor blokkoló, amelyet az epilepszia egyes típusainak kezelésében használnak, de a gliómák elleni küzdelemben is ígéretesnek tűnik az új eredmények alapján (Forrás: wikipedia.org).

Ezek az eredmények talán azonnali hatással lesznek a klinikai gyakorlatra is, hiszen az egyik új, 2012-ben forgalomba került antikonvulzáns épp egy AMPA receptor blokkoló (talampanel), amely a kísérletek eredményei alapján elképzelhető, hogy gátolná a legtöbb glióma növekedését. Ez a készítmény jelenleg nem az elsődleges gyógyszer a glióma okozta epilepszia kezelésében, viszont ez talán hamarosan változni fog.

Ez a cikkem az Élet és Tudomány 2020/6. számában jelent meg.

Források:

https://www.nature.com/articles/s41582-019-0290-1

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1563-y

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1564-x