A szinukleinopátiák prionbetegségek?

Az utóbbi években egyre több olyan kutatási eredmény látott napvilágot, amely arra utal, hogy a szinukleinopátiák, mint például a Parkinson-kór, valójában prionbetegségek. A prionbetegségeket olyan hibás térszerkezetű fehérjék okozzák, melyek képesek az azonos típusú, normális fehérjék térszerkezetét is elrontani és aggregálódni, összenőni, így akadályozni a sejtek normális életfolyamatait. Egy új vizsgálatsorozat is ezt az elképzelést támasztja alá, a szinukleinopátiáknál érintett alfa-szinuklein a prionokhoz hasonló viselkedést mutatott egy amerikai kutatócsoport kísérleteiben.

Alfa-szinuklein a neurológiában

Az alfa-szinuklein egy fehérje, melynek a fehérjék nagyrészével ellentétben nincs jól meghatározott térszerkezete, vagy legalábbis a térszerkezetének meghatározását célzó próbálkozások eddig mind kudarcba fulladtak. Az alfa-szinuklein elsősorban az idegsejtek kapcsolatainál lokalizálható, ahol feltehetőleg a szinaptikus hólyagocskákban tárolt ingerületátvivők ürítésében játszik szerepet, egyes eredmények szerint egész pontosan a hólyagocskák ürülését vezénylő más fehérjéket stabilizál, vagy köt össze. Talán épp a stabil térszerkezet hiányából adódik, hogy az alfa-szinuklein esetenként rosszul tekeredik fel, és felhalmozódik, szálakat (fibrillum) alkot az idegsejtekben, ami akár a neuron pusztulásához is vezethet. Úgy tűnik, hogy ez a folyamat számos neurodegeneratív betegségben fontos, melyeket összefoglaló néven szinukleinopátiáknak is neveznek. A szinukleinopátiák között tartják számon a Parkinson-kórt, a Lewy-testes demenciát és a multiszisztémás atrófiát is.

A Parkinson-kór világszerte kb. 7-10 millió embert érint. A betegség legjellemzőbb tünetei a remegés, merevség, meglassultság és a járási problémák, az előrehaladottabb esetekben általában már mentális zavarok is jelentkeznek. Jellemző szövettani elváltozás a középagyban lévő dopaminerg idegsejtek pusztulása, melyek sejttestében ún. Lewy-testek figyelhetők meg. Ezek tulajdonképpen főleg az alfa-szinuklein abnormálisan feltekeredett példányai által alkotott fibrillumokból álló szemcsék, amelyek valószínűleg fizikailag akadályozzák a neuronok normális működését, ezzel okozva pusztulásukat. A Lewy-testes demencia nagyjából 2 millió embert érint világszerte. Jellegzetessége a névadó demencia, vagyis a kognitív képességek (pl. emlékezet, figyelem, nyelvhasználat) jelentős leromlása. Emellett a Parkinson-kórhoz hasonló mozgásos tünetek is jelentkezhetnek, illetve az autonóm idegrendszer érintettsége miatt megemelkedhet a vérnyomás, felgyorsulhat a pulzus és székrekedés is kialakulhat. A betegek agyában Lewy-testek találhatók az idegsejtek sejttestében és nyúlványaiban, ezek elszórva jelennek meg az agy különböző pontjain. A multiszisztémás atrófia nagyjából félmillió embert érint világszerte. A jellemzők rá a Parkinson-kórhoz hasonló mozgásos tünetek, amik mellé gyakran koordinációs zavar is társul, illetve az autonóm idegrendszerhez köthető zavarok, mint az inkontinencia, impotencia, szájszárazság és alacsony vérnyomás. A multiszisztémás atrófiához köthető jellegzetes szövettani elváltozást magyar kutatók fedezték fel a 80-as évek végén, Papp-Lantos testeknek nevezik őket. Ezek a Lewy-testekkel ellentétben főleg gliasejtekben találhatók, ám ezeknek is az alfa-szinuklein a legfőbb alkotója.

bodies
Balra a Parkinson-kórra és a Lewy-testes demenciára jellemző Lewy-testek (nyilak), jobbra a multiszisztémás atrófiára jellemző Papp-Lantos-testek (feketével) (Forrás: wikipedia.org).

A szinukleinopátiákra tehát egyaránt jellemzőek az alfa-szinukleinből kialakuló fibrillumok, emellett mind progrediáló betegségek, vagyis az idő előrehaladtával egyre jobban elfajulnak a tüneteik. Érdekes azonban, hogy a fehérje az egyik betegség esetében főleg a középagyban, másoknál pedig elszórtabban a szürkeállományban, vagy a fehérállományban mutatható ki. Ezek alapján már régebben felmerült, hogy az alfa-szinuklein prionként viselkedik, sejtről sejtre terjed az idegrendszerben. A prionok olyan hibás térszerekezetű fehérjék, melyek képesek az azonos típusú, normális térszerkezetű fehérjék térszerkezetét is átalakítani, így aggregálódnak, és fokozatosan terjednek el az érintett szövetben (prionbetegség pl. a szivacsos agyvelősorvadás).

Az alfa-szinuklein különböző formái különböző elváltozásokat okoznak

Az alfa-szinuklein prionszerűségét nem csak az idegszövetben mutatott terjedése támasztja alá. Arra is van adat, hogy a szinukleinopátiákban szenvedő betegek agyából származó fibrillumok beadásával csak olyan kísérleti állatokban válthatók ki kóros elváltozások, melyek az emberi alfa-szinuklein génjét is kifejezik. Azt is több vizsgálat mutatja, hogy az alfa-szinuklein számos különböző hibás térszerkezet felvételére képes, és az ezekből kialakult fibrillumok jellegzetes elváltozásokat okoznak sejtkultúrákban, tehát a terjedés középpontjában a térszerkezet állhat, talán ez határozza meg a fibrillumok terjedésének módját. Ezek alapján feltehető, hogy az alfa-szinuklein több hibás  térszerkezetben is előfordulhat, ezt képes átadni az azonos típusú, de normális térszerkezetű alfa-szinuklein molekuláknak és így az adott térszerkezetre jellemző elváltozásokat okoznak az idegszövetben.

Egy amerikai kutatócsoport új publikációja már egyértelműen alátámasztja ezt a feltevést. A kutatók két különböző térszerkezetű formát állítottak elő, melyhez az alfa-szinuklein egy mutáns formáját, az ún. A53T variánst használták. Ezt a variánst többnyire olyan Parkinson-kóros személyekből származó Lewy-testekben mutatták ki, akiknél a betegség szokatlanul fiatal korban kezdett megjelenni. Ez a variáns a megfelelő koncentrációjú vizes oldatban spontán fibrillumokat képez, így miután E. coli baktériumok segítségével előállították a szükséges mennyiséget, már csak oldatba kellett vinni a fehérjét. A fibrillumok kialakulása gyorsabban zajlott 0,1 mol/dm3 koncentrációjú NaCl (konyhasó) oldatban. Az így létrejött fibrillumok hosszabbak is voltak, mint a desztillált vizes oldaltban kialakult szálak, ráadásul enzimatikus emésztésnek alávetve más tömegű fragmentumok keletkeztek. Ezek mind arra utalnak, hogy a két oldatban eltérű térszerekezetű szinuklein-szálak alakultak ki.

A kutatók ezek után olyan egereknek adták be a két hibás térszerkezetű és a normális alfa-szinukleint, amelyek maguk is kifejeztek emberi alfa-szinukleint (a számukra normális, egér alfa-szinuklein mellett). Mindkét hibás fehérje megjelent az állatok középagyában, agytörzsében és hipotalamuszában, azonban csak az egyik (a sóoldatban létrejött) terjedt az agyvelő más részeibe is. Ez utóbbi forma ráadásul nem csak neuronokban, hanem gliasejtekben (asztrociták) is megjelent. A normális térszerekezetű alfa-szinuklein nem okozott szövettani elváltozásokat a kísérleti állatok agyában. Az aggregátumok vizsgálata azt is kimutatta, hogy azokban csak humán alfa-szinuklein volt. Az eltérő térszerekezet tehát úgy tűnik eltérő szövettani elváltozásokat okoz, és csak azonos típusú fehérjék térszerkezetét képes megváltoztatni, ami mind a prionokra jellemző.

A kutatók ezek után a hibás térszerkezetű fehérjével beoltott egerek agyából nyerték ki az alfa-szinuklein aggregátumokat és ezeket adták be újabb kísérleti állatoknak. Ezek agyában is az első csoportokhoz hasonló specifikus elváltozásokat okozott a két különböző térszerkezetű alfa-szinuklein. Ezt az eljárást megismételték egy harmadik csoporttal is, akik tehát már a második csoport idegrendszerében kialakult fehérjéket kapták. Ezeknél is megjelent a szinuklein-filamentumok jellegzetes megoszlása, vagyis a sóoldatban aggregálódott szinuklein elterjedtebben jelent meg az agyban, mint a másik típus.

design
A kutatók több átoltással támasztották alá azt az elképzelést, hogy az alfa-szinukleinből álló fibrillumok kontaktus révén terjednek az idegrendszerben és az egyes hibás térszerkezetű fehérjék rájuk specifikus módon teszik ezt. Ezek a prionokra jellemző sajátosságok (Forrás: Lau és mtsai., 2020 – Nature Neuroscience).

Az eredmények tehát arra utalnak, hogy az alfa-szinuklein különböző hibás térszerkezetű formái képesek a hozzájuk hasonló alfa-szinuklein fehérjék térszerkezetét is megváltoztatni, és így további szálakat képezni, az egyes térszerkezetek pedig rájuk jellemző módon terjednek az idegrendszerben. A kutatók szerint ez talán arra vezethető vissza, hogy a különböző térszerkezetű fibrillumok különböző törmeléket képeznek, ami más és más sejttípusokba juthat be, bár ennek az elképzelésnek az elbírálásához újabb vizsgálatok szükségesek. Mindezek alapján ez a vizsgálat is arra utal, hogy a szinukleinopátiák maguk is prionbetegségek.

Ez a cikkem az Élet és Tudomány 2020/10. számában jelent meg.

Források:

https://www.nature.com/articles/s41582-019-0306-x

https://www.nature.com/articles/s41593-019-0541-x