Új működési egység az éberség hátterében

Az éberség az állatok egyik legfontosabb jellemzője, a viselkedést, és akár a mentalizációt is lehetővé tévő idegrendszeri állapot. Szabályozásának mikéntje éppen ezért régóta az agykutatás egyik alapkérdése. Egy nemrég publikált kísérletsorozatnak köszönhetően erről a folyamatról derültek ki újabb részletek.

Az éberség szabályozásának alapjai

Az ébrenlét alatt zajlik az összes feltűnő viselkedéses megnyilvánulás és mentális jelenség. Az éberség azonban az ébrenlét során nem egy állandó, diszkrét értéket vesz fel, hanem szinte állandó jelleggel változhat, vagyis az ébrenlét során az állatok időnként éberebbek, mint máskor. A hirtelen megjelenő, meglepő ingerek, vagy a kellemes, illetve a kellemetlen ingerek például jellegzetesen fokozzák az éberséget: az állatok az ilyenek hatására az ingerre koncentrálják figyelmüket, és mindent megtesznek, hogy felderítsék, megszerezzék, vagy elkerüljék azt. Az éberség persze alacsonyabb értékeket is felvehet, ilyenkor a figyelem lankad, akár szendergés majd alvás is bekövetkezhet.

Az éberség változásait már a XIX. századi fiziológusok is sokféle módon igyekeztek magyarázni. Egyesek úgy vélték, hogy az éberség lecsökkenésekor tulajdonképpen az érzékektől származó információ agykéreghez jutása gátlódik. Mások azt gondolták, hogy az agy vérellátásának lecsökkenése okozza a fáradtságot. Egy harmadik elképzelés szerint ébrenlét során valamilyen anyag halmozódik fel a szervezetben, ami fokozatosan csökkenti az éberséget. Piéron és Legendre egy klasszikus kísérlettel támasztották alá ez utóbbi elképzelést a XX. század elején: fáradt kutyák agy-gerincvelői folyadékát fecskendezték be éber kutyákba, melyek ettől szintén fáradtak lettek, akár el is aludtak.

Ezek az elméletek az éberség csökkenésével vannak ugyan elfoglalva, az éberség idegrendszeri alapjainak feltárásában viszont épp az éberség fokozódását kiváltó kísérleti beavatkozás volt központi fontosságú. Moruzzi és Magoun a mesterségesen altatott kísérleti állataik agytörzsét ingerelve az ébrenlétre jellemző elektrofiziológiai válaszokat regisztráltak az előagyból. Ez az eredmény tehát arra utalt, hogy egyes elképzelésekkel ellentétben, az éberség nem a külső ingerek minőségének függvénye, hanem az idegrendszeren belülről szabályozódik. Moruzzi és Magoun az ún. felszálló aktiváló rendszert fedezték fel, amely több agytörzsi sejtcsoportból tevődik össze és a thalamuszon keresztül modulálják az agykéreg működését, így fokozva az éberséget.

A talamusz paraventrikuláris magjának szerepe

Az éberség szabályozásában tehát alapvető szerepe van bizonyos agytörzsi sejtcsoportoknak, de a thalamusz különböző magjainak is. Egy amerikai kutatócsoport ezúttal a thalamusz harmadik agykamrát közrefogó, ún. paraventrikuláris (kamra melletti) területét vette górcső alá. A thalamusz ezen részét már sokan vizsgálták, és az éberség szabályozása mellett olyan funkciókban vetődött fel szerepe, mint az érzelmi szabályozás, a belső fiziológiai állapot érzékelése, vagy az asszociatív tanulás. Korábbi vizsgálatok már megpróbálták ezeket a funkciókat a terület kisebb egységeihez kötni, például a hossztengely mentén feltárni valamiféle specializációt, ezek a tanulmányok azonban összességében ellentmondó eredményeket hoztak.

pvt
A thalamusz egyes magjainak agykérgi összeköttetései az emberi agyban. A paraventrikuláris thalamusz többek között az infralimbikus kéregnek nevezett területet is beidegzi (Forrás: clinicalgate.com).

A kutatók ezúttal más megközelítéssel próbálták feltárni a funkcionális specializáció alapjait. Mivel tudták, hogy a thalamusz néhány sejtcsoportjában kifejeződik a dopamin egyik receptora, in situ hibridizációval vizsgálták meg, hogy vannak-e a paraventrikuláris régióban is hasonló neuronok. Az in situ hibridizáció lényege, hogy adott bázisszekvenciájú, jelölt RNS molekulákat juttatnak az előkészített szövetmintákra, amik hozzákötődnek a kimutatni szándékolt hírvivő RNS-hez (a dopamin receptor, mint minden fehérje kifejezéséhez is ilyen hírvivő RNS molekulák szükségesek). A vizsgálat megerősítette, hogy a területen valóban jelentős mennyiségű dopamin receptort kifejező sejt van, sőt azt is kimutatta, hogy ezek relatív gyakorisága hátulról előre haladva csökken. A sejtek kapcsolatainak vizsgálata azonban azt is feltárta, hogy a neuronok hossztengely menti elhelyezkedése nem határozza meg egyértelműen, hogy az agykéreg mely pontjával vannak kapcsolatbna, ami magyarázhatja a korábbi eredmények kuszaságát.

A kutatók ezután korábbi adatokra támaszkodva, további in situ hibridizációs vizsgálatokat végeztek, hogy kiderítség milyen fehérje fejeződik ki még nagyobb mennyiségben a paraventrikuláris thalamusz további sejtjeiben, ez az ismeret ugyanis felhasználható az idegsejtek alaposabb vizsgálatára. Az eredmények a galanin nevű neuropeptidre mutattak. Így tehát a dopamin receptor és a galanin kifejezése alapján két csoportra osztották a periventrikuláris thalamusz neuronjait, és genetikailag kódolt kalcium-indikátorok segítségével megfigyelték a két sejtcsoport válaszait, különböző helyzetekben. Mivel az éberséget mind a kellemes, mind a kellemetlen ingerek fokozzák, a kutatók mindkét helyzetet vizsgálták. A dopamin receptorokat kifejező sejtek aktivitása kellemes ingerekre lecsökkent, míg kellemetlen ingerekre fokozódott, viszont a galanint kifejező sejtek aktivitása mindkét esetben lecsökkent. Mivel a galanin sejtek válaszmintázata mindkét helyzetben hasonló volt, feltételezhető, hogy ezek a sejtek vesznek részt az éberség szabályozásában. Az is kiderült, hogy ezek a sejtek az infralimbikus kéregbe projektának, és további kísérletekkel kimutatták, hogy az infralimbikus kéreg sejtjei is hasonlóan reagálnak a fontos ingerekre.

exp
A paraventrikuláris thalamusz dopamin receptort kifejező sejtjeinek aktivitása (pirossal) megnövekedett a kellemetlen (áramütés, lógatás) és lecsökkent a kellemes ingerek hatására (fajtárs, kellemes hőmérséklet), míg a galanin neuronok aktivitása mindegyik jelentős inger hatására lecsökkent (Forrás: Gao és mtsai., 2020 – Nature Neuroscience).

A kutatók ezek után azt vizsgálták, hogyan befolyásolja a paraventrikuláris mag galanint termelő sejtjeinek mesterséges ingerlése vagy gátlása a viselkedést. Az ingerlés hatására az éberség csökkent, és ezzel párhuzamosan fokozódott az alvással töltött idő. Mivel az éberség fokozódásának egyik legmegbízhatóbb perifériás mutatója a pupilla tágulása, a kutatók ezt megfigyelve arra jutottak, hogy a paraventrikuláris thalamusz galanin idegsejtjeinek aktivitáscsökkenése, együtt jár a pupilla tágulásával. Ugyanakkor a sejtek mesterséges aktiválása ellensúlyozta a jelentős ingerek által kiváltott pupillatágulást, tehát a pupillatágulás és a paraventrikuláris thalamusz galanin sejtjeinek aktivitáscsökkenése között kauzális kapcsolat feltételezhető: a neuronok aktivitáscsökkenése okozza a pupillatágulást és az éberségfokozódását (noha a rendszer ettől feltehetőleg összetettebb).

Összegezve tehát az új eredmények az éberség szabályozásának klasszikus modelljét teszik még részletesebbé, illetve hozzájárulhatnak a paraventrikuláris thalamusz működésével kapcsolatos homály feloldásához. Az éberség szabályozásában alapvető szerepe van néhány agytörzsi sejtcsoportnak, melyek a thalamuszon keresztül fejtik ki hatásukat az agykéregre. Úgy tűnik, hogy a thalamusz paraventrikuláris magjának galanin sejtjei egészen pontosan az agykéreg infralimbikus területének működését befolyásolják, ami az éberség fokozódásának egyik legmegbízhatóbb mutatójával, a pupillatágulással is összefüggésbe hozható. Emellett a vizsgálatok azt is kimutatták, hogy a paraventrikuláris thalamusz esetében egyszerű anatómiai módszerekkel nem azonosítható funkcionális specializáció, hanem a sejtek szintjén, különböző génexpressziós sajátosságok alapján lehet funkcionális csoportokat elkülöníteni a területen.

Ez a cikkem az Élet és Tudomány 2020/11. számában jelent meg.

Források:

https://www.nature.com/articles/s41583-020-0267-5

https://www.nature.com/articles/s41593-019-0572-3