Hogyan működik az általános érzéstelenítés?

Az általános érzéstelenítés a modern orvoslás egyik legfontosabb vívmánya, hiszen minimalizálta a fájdalmas, de egészségügyi szempontból hasznos műtéti beavatkozások által okozott szenvedést. Az általános érzéstelenítés célpontja az idegrendszer, azonban az még máig sem tisztázott, hogy pontosan hogyan hat rá. Egy amerikai kutatócsoport két fontos részletet is feltárt ebből a folyamatból.

Érzéstelenítés az orvoslásban

A pillanatnyi fájdalom sokszor a későbbi jólét kulcsa. Őseink is jól tudták ezt, Dél-Amerikában már 5000 évvel ezelőtt is végeztek műtéti beavatkozásokat, például a fejsérülések következtében az agyban keletkezett vérömlenyek leeresztésére. Az operációt feltehetőleg a törzs sámánja végezte, aki közben a kokacserje levelét rágcsálta, és időnként beleköpött a sebbe, amit egy erre alkalmas eszközzel mélyített folyamatosan a koponya átlyukasztásának céljából. A levélben található kokain helyi érzéstelenítő hatása révén enyhítette a páciens szenvedését. Idővel a műtéti beavatkozások eszköztára jelentősen kibővült, és a XIX. században az általános érzéstelenítés is megjelent. William T. G. Morton 1846-ban végezte el az első nyilvános, általános érzéstelenítést alkalmazó műtétet, melynek során egy tumort távolított el a betege nyakából. Az étert egy rongyra locsolta, a ronggyal lefedte a beteg száját és orrát, aki a belélegzett étertől elvesztette eszméletét, így a beavatkozás fájdalommentesen ment végbe.

mortonether
Ernest Board festménye Morton műtétéről (Forrás: commons.wikimedia.org).

Azóta sok más vegyületről is kiderült, hogy használhatók hasonló célokra. A hatásmechanizmusukat illetően a legegyszerűbb feltevés az, hogy az altatás révén akadályozzák meg a fájdalom érzékelését, tulajdonképpen azzal, hogy öntudatlanságba taszítják az agyat. Ennek ellentmondanak azonban azok a beszámolók, melyek szerint a betegek egy része műtét közben visszanyeri öntudatát, azonban fájdalmat nem érez. Továbbá a ketamin alacsony dózisban csupán a fájdalomérzést csökkenti le, viszont nem altatja el a pácienst. Ezek a tények azt sugallják, hogy a két hatás egymástól független, ám ha ez valóban így van, akkor ennek az elkülönülésnek az idegrendszer szintjén is meg kellene nyilvánulnia. Egy amerikai kutatócsoport két legutóbbi tanulmánya úgy tűnik alátámasztja ezt a várakozást, tavaly az altató, idén pedig a fájdalomcsökkentő hatás neurális alapjaival kapcsolatban közöltek fontos kísérleti eredményeket.

Hi-tech idegtudomány segíthet megérteni az általános érzéstelenítést

Az amerikai kutatók mindkét tanulmányának középpontja az aktivált neuronális együttesek elfogása (capturing activated neuronal ensembles – CANE) nevet viselő módszer volt. A módszer lényegében egy génmanipulált egértörzs használatán alapul. A génmanipuláció következtében az állatokban a c-Fos nevű fehérje kifejeződésével egyidejűleg egy sejtfelszíni receptorfehérje is kifejeződik, ami normálisan csak madarakban található meg. A c-Fos kifejeződése az idegsejtek aktivációjakor fokozódik, tehát az aktiválódó idegsejtekben készül el a receptor is, ami aztán kikerül a sejtek felszínére, így csupán az aktív idegsejtek felszínén lesz megtalálható ez az egyedi receptor. A receptor lehetővé teszi egy vírus sejtbe jutását, ami szintén genetikailag módosított, így olyan fehérjét fejez ki, ami az adott vizsgálathoz szükséges, akár a sejtek természetes működését akarják megfigyelni, akár mesterségesen akarják befolyásolni őket a kutatók.

Az általános érzéstelenítés és az alvás közötti párhuzamok egy része nyilvánvaló, az ember mindkét helyzetben öntudatlan, ugyanakkor a különbségek is szembeötlőek, például a természetes alvás több szakaszból áll, melyek ciklikusan ismétlődnek, míg az általános érzéstelenítés hatására kialakuló állapot viszonylag homogén. Az alvásnyomás azonban például mindkét állapottal hasonlóan függ össze. Az alvásnyomás az ébren töltött órákkal majdnem egyenes arányosságban növekvő változó, mely a természetes alvás és a mesterséges altatás mélységét is növeli, illetve magát az alvásnyomást mindkettő lecsökkenti. A természetes alvás és a mesterséges altatás között tehát bőven vannak átfedések. Az amerikai kutatók tavalyi eredményei szerint az általános érzéstelenítéshez használt szerek mindegyike aktivációt vált ki a hipotalamusz egyik sejtcsoportjában, és ezek a sejtek a mesterséges altatást és az alvást is egyaránt szabályozzák.

Az eredmények szerint a hipotalamusz szupraoptikus magjának bizonyos sejtjei az összes általuk használt érzéstelenítő (izoflurán, propofol, ketamin, dexmedetomidin) hatására aktiválódtak. Ezek a sejtek a galanin nevű neuropeptidet termelik, ezáltal az idegrendszer szinte bármely pontján fejthetnek ki hatást. A CANE módszer segítségével az egerek egy csoportjában ezekben a sejtekben olyan ioncsatornákat fejeztettek ki a kutatók, melyek fény hatására aktiválták az idegsejteket, míg egy másik csoportban épp az ellenkező hatást kiváltó ioncsatornák génjét juttatták a galanint termelő sejtekbe, tehát fény hatására gátlás alá kerültek. A sejtek aktivitásának mesterséges befolyásolása azt az eredményt hozta, ami elvárható volt, amennyiben ezek a sejtek valóban szerepet játszanak az általános érzéstelenítés és a természetes alvás szabályozásában is: az ingerlésük hatására az elektrofiziológiai korrelátumok alapján mélyebbé vált a természetes alvás és az altatás is, míg a sejtek működésének gátlása lerövidítette az altatás hatását, illetve az alvás hosszát is. Az általános érzéstelenítésre használt szerek által előidézett öntudatvesztés tehát legalább részben ezen a hipotalamikus sejtcsoporton múlik.

micepain

A kutatók néhány hete egy újabb kísérletsorozatot is publikáltak, melyben az általános érzéstelenítés fájdalomérzetet csökkentő hatását vizsgálták, ugyanis megfigyelték, hogy a hipotalamikus sejteken kívül az amigdala középső magjában található sejtek is fokozott aktivitást mutatnak az általános érzéstelenítő szerek beadásának hatására. Az amigdala középső magja központi szereplője a fájdalom és a félelem idegrendszeri megnyilvánulásának, így a kutatók azt feltételezték, hogy ebben az esetben köze lehet a fájdalomérzet csökkentéséhez. A kutatók a CANE módszer segítségével tették fényérzékennyé az amigdala középső magjának az érzéstelenítők hatására aktiválódó sejtjeit, és a rend kedvéért azt is megvizsgálták, hogyan hat ezek működésének befolyásolása a félelmi reakciókra és az éberségre. Egyik jelenséget sem befolyásolta számottevően ez a beavatkozás, így a kutatók áttértek a fájdalommal kapcsolatos vizsgálatokra. Az egereket mechanikai ingerlésnek és hőingereknek tették ki, és megfigyelték, hogy milyen gyorsan és mekkora erővel rántják el előlük az egyik hátsó lábukat, ebből következtettek a fájdalom nagyságára. Az eredmények szerint az amigdala középső magjának mesterséges ingerlése fokozta a fájdalmat, míg mesterséges gátlása lecsökkentette, ráadásul a sejtek kapcsolatrendszerének feltérképezése arra is rávilágított, hogy több olyan agyterülettel is kapcsolatban vannak, melyeknek a fájdalomérzékelésben fontos szerepük van (pl. inzuláris kéreg, periakveduktális szürkeállomány). Az eredmények szerint tehát az amigdala középső magjának galanint termelő sejtjei fontosak az érzéstelenítők fájdalomcsökkentő hatásának kialakulásában, valószínűleg gátló hatást fejtenek ki a fájdalomérzésért felelős agyterületekre.

cea
Az amigdala középső magjának bizonyos sejtjei az összes altatószer hatására aktiválódtak és a sejtekről az is kiderült, hogy számos, a fájdalomérzékelésben szerepet játszó agyterülettel vannak kapcsolatban. PAG – periakveduktális szürkeállomány; PBN – parabrachiális mag; BNST – stria terminalis magja (Forrás: McCall és mtsai., 2020 – Nature Neuroscience).

Ezek a vizsgálatok tehát több új részletet tártak fel az általános érzéstelenítés működésével kapcsolatban, amik talán hozzájárulhatnak ezen eljárások hatékonyságának növeléséhez is. A fájdalomérzet csökkenését okozó központi idegrendszer mechanizmusok feltárása továbbá hatalmas jelentőségű lenne az egészségügyben, hiszen a kezelhetetlen, idült fájdalom egyes becslések szerint az emberiség 10%-ának életét nehezíti meg, tehát jelentős globális probléma. Az új eredmények azonban közelebb hozták a szakértőket a fájdalomcsillapítás egy lehetséges mechanizmusának megértéséhez, aminek remélhetőleg hamarosan gyakorlati jelentősége is lesz.

Ez a cikkem az Élet és Tudomány 2020/28. számában jelent meg.

Források:

https://www.nature.com/articles/s41593-020-0632-8

https://www.nature.com/articles/s41593-020-0645-3