A glimfatikus rendszer és a neurodegeneratív betegségek

A neurobiológusok új rendszert fedeztek fel az idegrendszer anyagcseréjének szolgálatában néhány évvel ezelőtt, melyet glimfatikus rendszernek neveztek el, a rendszert alkotó gliasejtek és nyirokrendszerre vagy limfatikus rendszerre emlékeztető működés miatt. A glimfatikus rendszer feladata az agyban termelődött, elhasználódott fehérjék eltakarítása az agyból, a működése pedig az alvás alatt igazán hatékony. A neurodegeneratív betegségek épp a hibás fehérjék felgyülemléséről és az alvászavarokról ismeretesek, így felmerült, hogy a glimfatikus rendszer állhat a hátterükben.

A glimfatikus rendszer átmossa az agyat

A sejt lesarkítva számtalan fehérje egy zsírbuborékba zárva. A fehérjék mindenféle bonyolult kémiai folyamatot vezényelnek, melyek végső soron lehetővé teszik, hogy a zsírbuborék megmaradjon, sőt akár sokszorozódjon is. A fehérjék maguk is bonyolult szerkezetek, melyek működése a térszerkezetükön múlik. A fehérjék azonban idővel elhasználódnak, elvesztik a normális térszerkezetüket, és többé már nem képesek ellátni funkciójukat. Ilyenkor le kell őket bontani, hiszen a buborékban véges a hely, és a zsúfoltság egyet jelent a működésképtelenséggel, ráadásul a fehérjék építőelemei újrahasznosíthatók.

E feladat megoldására a sejt szintjén is vannak eszközök, azonban az összetettebb élőlényekben, mint az emberben is, jellemző, hogy a sejtek a keringési rendszerbe juttatják a felesleges fehérjéket, melyek a vérrel eljutnak a májhoz, és a májsejtek szakértelmének köszönhetően újrahasznosulnak. Ez alól a szabály alól hosszú időn át kivételnek tartották az idegrendszert, hiszen a vér-agy gát nevű struktúra elvileg megakadályozza, hogy a keringési rendszer és az idegrendszer között nagyobb méretű molekulák közlekedjenek. A vér-agy gát átjárhatatlansága miatt egészen a közelmúltig az volt a legmeggyőzőbb elmélet, hogy az agy maga bánik el az elhasználódott fehérjéivel.

Ez az elképzelés 2012-ben dőlt meg, amikor egy vizsgálat kimutatta, hogy az agy-gerincvelői folyadékba beadott vegyületek megjelennek a nyaki nyirokerekben, majd a vénás vérben is. Az agy-gerincvelői folyadék az idegrendszerben lévő folyadék, amely az agyüregekben a gerincvelő központi üregében és az agyhártyák között áramlik, de a vér-agy gát miatt a benne lévő makromolekulák elvileg nem kerülhetnek át a keringési rendszerbe. További kutatások rávilágítottak arra, hogy a jelenség hátterében az áll, hogy a vér-agy gátat alkotó asztrociták talpai egyrészt egy perivaszkuláris teret alakítanak ki az agyi kapillárisok és falával, vagyis egy csövet a cső körül. Az asztrociták membránjába időszakosan egy aquaporinnak nevezett fehérje kerül, ami szabaddá teszi a perivaszkuláris terekből a folyadék áramlását az agyszövetbe. A folyadék áramlása gyakorlatilag kimossa az idegsejtek rengetegéből a feleslegesnek bizonyult, leadott fehérjékat. A rendszer azért kapta a glimfatikus rendszer nevet, mert a legfőbb alkotói a gliasejtek közé tartozó asztrociták, a funkcióját tekintve pedig a limfatikus rendszerhez, vagyis a nyirokrendszerhez hasonló, hiszen a szövetben felgyülemlő felesleges anyagok eltakarításában van szerepe.

Balra a jól működő, jobbra a korlátozott glimfatikus áramlás (Forrás: Nedergaard és Goldman, 2020 – Science).

Az alvás biztosítja a lehetőséget a mosáshoz

Úgy tűnik, hogy mindez az alvás során zajlik a legintenzívebben, hiszen az elalvást követően megsokszorozódik az aquaporin csatornák mennyisége az asztrociták perivaszkuláris teret határoló talpaiban és ennek megfelelően fokozódik a glimfatikus rendszer által létrehozott áramlás. A glimfatikus rendszer működése egyébként is csak alvás alatt képzelhető el, hiszen oda lenne a neurotranszmitterek felszabadításának finomhangolásával megteremtett törékeny egyensúly, ha az éber agyban ilyen intenzív áramlatok működnének.

Számos eredmény utal arra, hogy a glimfatikus rendszer az alvás lassú hullámú szakaszában tevékenykedik a leghatékonyabban. Az alvásszakaszok ciklikusan váltják egymást, de a lassú hullámú szakasz az elalvás után 10-20 perccel indul meg, és fiatal felnőtteknél is csak az alvás első felében jellemző. Érdekes módon ez a szakasz nyúlik meg számottevően, amikor alváskorlátozást követően végre nyugovóra térünk, ami arra utal, hogy alapvető szerepe van azokban a folyamatokban, amik az alvás során zajlanak le, hogy lehetővé tegyék a kipihent ébrenlétet. A szakértők szerint ezen folyamatok egyike az agyszövet glimfatikus rendszer által történő átmosása.

Ezek alapján tehát az alvás lassú hullámú szakasza alatt a glimfatikus rendszer eltávolítja a felesleges anyagokat az agyszövetből. Vajon mi történik, ha a glimfatikus rendszer nem működik megfelelően? Nos, egyre több szakértő véli úgy, hogy legalább részben ez a helyzet nyilvánul meg a neurodegeneratív betegségek esetében.

Az átmosás hiánya neurodegeneratív betegségekhez vezet?

A neurodegeneratív betegségekre jellemző, hogy a betegek agyszövetében a sejtpusztulás nyomai mellett különböző fehérjék alkotta lerakódások, aggregátumok fedezhetők fel. Ezek úgy jönnek létre, hogy egy bizonyos fehérje működésképtelen példányai nagy méretű struktúrákká tömörülnek össze, melyek fizikailag akadályozzák a sejtek normális működését, és feltehetőleg ez okozza az idegsejtek pusztulását. Az Alzheimer-kór esetében például az amiloid-béta és a tau, a Parkinson-kór esetében pedig az alfa-szinuklein nevű fehérjék aggregálódnak.

Nem csoda tehát, hogy a glimfatikus rendszer felfedezésekor rögtön felmerült, hogy az átmosás hiányának szerepe lehet a neurodegeneratív betegségek lefolyásában. Ha a felesleges fehérjéket eltakarító rendszer nem működik jól, akkor ezek felhalmozódhatnak, és talán pont így keletkeznek az amiloid-plakkok, vagy a tau-kötegek. De miért kellene a fehérjéknek összeállni, attól, hogy nem ürülnek ki megfelelően az agyból? A szövet közti folyadék koncentrációja jelentősen megnövekedhet, ami jócskán megemeli a fehérjék aggregálódásának valószínűségét.

Ezt az elképzelést több eredmény is támogatja. Először is kiderült, hogy az aquaporin csatornák működésképtelen változatai fokozzák a neurodegeneratív betegségekre jellemző szövettani elváltozások megjelenésének esélyét. Ezek a membránfehérjék felelősek a folyadék áteresztéséért az asztrociták talpainál, vagyis tulajdonképpen ezeken múlik az áramlás kialakulása a glimfatikus rendszerben. Ráadásul a glimfatikus rendszer normális működése során kialakuló áramlási mintázat is kapcsolatot sejtet a neurodegeneratív zavarokkal. A szövet közötti folyadék áramlása az agy elülső alulsó területeitől halad felfelé és hátra. A 2000-es évek elején Heiko Braak és kutatócsoportja felvetette, hogy a Parkinson-kór és az Alzheimer-kór lefolyása egy többnyire konzisztens minta szerint történik, és ez a minta nagyban hasonlít a glimfatikus rendszer által keltett áramlatok mintájához. A Parkinson-kór esetében az agytörzs irányából indul meg az alfa-szinuklein lerakódása és így halad a magasabban fekvő agyterületek felé, míg az Alzheimer-kór esetében az amiloid-béta és a tau is a nagyagy alulsó részein jelenik meg elsőként, és innen terjed tovább felfelé és hátra. Végül pedig a neurodegeneratív betegségek és az alvászavarok között is van összefüggés. A neurodegeneratív betegségek az időseknél jellemzők, és ebben a korosztályban gyakori az alvásminőség leromlása is. Az idősebb emberek alvása során egyre rövidebb a lassú hullámú szakasz, amiben a legintenzívebb lehetne a glimfatikus áramlás. Emiatt valószínűleg nehezebben ürülnek az agy elhasznált fehérjéi, idővel akár fel is halmozódhatnak, és megindul a neurodegeneráció.

A fehérjékből álló szövettani elváltozások terjedésének jellemző mintázata Alzheimer-kór és Parkinson-kór esetén, illetve az agy-gerincvelői folyadék glimfatikus rendszer által előidézett áramlása (Nedergaard és Goldman, 2020 – Science).

Feltehetőleg a glimfatikus áramlás létrehozásában fontos szerepe van az agyi verőerek pulzálásának és a lassú hullámú alvás során kialakuló aktivitásmintázatoknak, hiszen az artériák szívtől eredő pulzálása, és az idegsejtek aktivitása miatt periodikusan megnövekvő vérátáramlás együttesen hajtják a folyadékot az agyszöveten keresztül. Az artériák rugalmasságának elvesztése tehát okozhatja a glimfatikus áramlás hanyatlását, ami aztán öngerjesztő folyamatként fajul el és akár neurodegeneratív betegséggé is eszkalálódhat. Noha a még rengeteg kérdést kell megválaszolni a glimfatikus rendszer, az alvás és a neurodegeneratív betegségek közötti összefüggésekről, az utóbbi néhány év eredményei alapján a neurodegeneratív betegségek megelőzésben központi jelentőségű lehet a megfelelő mennyiségű és minőségű alvás biztosítása.

Egy fiatal és egy idős ember hipnogramjának (az alvásszakaszok idő szerinti függvénye) összehasonlítása. Idősebb korban lecsökken a lassú hullámú alvás (NREM3 vagy mélyalvás) mennyisége, így a glimfatikus áramlás is lecsökken (Nedergaard és Goldman, 2020 – Science).

Ez a cikkem az Élet és Tudomány 2020/44. számában jelent meg.

Forrás:

https://science.sciencemag.org/content/370/6512/